V současné době probíhá diskuse o používání a
případném nadužívání nádorových markerů v onkologické praxi (Schwartz MK,1995)
a významu jejich stanovení v jednotlivých stadiích nádorové choroby. Možná role
pro sérové nádorové markery je spatřována v diagnóze, lokalizaci nádoru (při
neznámém primárním nádoru), stagingu (při ne zcela jasné histologii), prognóze,
monitorování terapeutické efektivity a sledování průběhu choroby. Kromě
diagnostické a prognostické úlohy spočívá tedy jedna z nejdůležitějších funkcí
nádorových markerů v monitorování terapie.
Změny v
hladinách markerů predikují klinický přínos v léčení choroby lépe než kriteria
UICC. CEA a TPS mohou detekovat návrat choroby u nemocných s kolorektálním karcinomem
dříve než zobrazovací metody, TPS je citlivou metodou v hodnocení na
chemoterapii u nádorů GIT. U NSCLC (nemalobuněčné rakoviny plic) mohou
cytokeratinové markery predikovat odpověď na chemoterapii. Klinická aplikace
markerů za správných podmínek tak může zabránit pokračování invazivní a toxické
i finančně náročné terapii a přispět k lepší péči o nemocné (van Dalen,1995).
Nezanedbatelnou výhodou oproti zobrazovacím metodám pro markery je
fakt, že jejich elevace může upozornit na progresi i v jiném orgánu než je
sledován zobrazovacími metodami. Existuje tedy potřeba lepšího systému pro
sledování terapie než je současně dostupný. Toto je oblast, ve které v budoucnu
markery najdou své ocenění a snad nedůležitější roli v praxi (Roisman I, 1996).
Důležitou výhodou vyšetřování sérových nádorových markerů je, že jejich měření
odráží dynamiku stavu nemocného a vyšetření může být opakováno, jak je třeba.
Signifikantní přínos terapie je pro klinickou praxi
definován celkovým přežitím, případně přežíváním bez známek choroby, kvalitou
života nemocného, menší toxicitou a cenovou efektivitou terapie (ASCO 1997).
Avšak terapeutická aktivita je u jednotlivých onkologických nemocných hodnocena
dle UICC kriterií, která mají řadu slabých míst (nedostatek senzitivity měření
rozsahu metastatické choroby, reproducibility mezi lékaři v interpretaci
zobrazovacích metod apod.), (Robertson JFR,1998).
ASCO guidelines
(1996) považují vyšetřování markerů za preferované metody v monitorování
průběhu choroby při systémové terapii tam, kde nejsou zobrazovací metody vhodné
(např. blastické kostní metastázy u karcinomu prsu a pod.).
Hodnocení terapeutické účinnosti by mělo být přesné,
reprodukovatelné a objektivní. V kapitole o monitorování terapie WGTMC pro
vzestup markerů během terapie se uvádí, že
progrese je definována vzestupem markerů nejméně o 25 %, opakovaný odběr během
2-4 týdnů je nutný, lysis fenomen po zahájení terapie musí být vyloučen.
Odběrový interval během terapie záleží na typu onemocnění, druhu terapie a
poločasu markeru v cirkulaci. Parciální remise je hodnocena při poklesu markeru
větším jak 50 % (odběr před dalším cyklem terapie), kompletní remisi není možno
stanovit na základě markerů, avšak její klinická diagnóza by měla být shledána
nesprávnou při vysoké hodnotě markeru, pro kterou neexistuje jiný důvod
(Bonfrer JMG, 1990).
Pozitivní korelace mezi změnami některých sérových
nádorových markerů a odpovědí k systémové terapii u onkologických pacientů byla
popisována nejčastěji:
·
u karcinomu prsu,
kde nejčastěji sledovaným markerem bylo CEA (Hortobagy) a MUC 1, který je
základem markeru CA 15-3, MCA a dalších ( Mensdorff), TPA i TPS cytokeratinové
markery (van Dalen 1996). Validita informace (např. o remisi choroby při
poklesu markeru) je zýšena opakovaným vyšetřením, které poskytuje informace o
kinetice markeru. Záleží na poločasu markeru i na "doubling time"(Roisman I, 1996). Práce Digona
(1996), Jagera a další referují zlepšení kvality života i přežívání u nemocných
s karcinomem prsu, když léčení bylo prováděno na základě změn markerů ve
srovnání s nemocnými léčenými na základě UICC kriterií. Soletormos(1996) u
1-line chemo terapie karcinomu prsu (204 pacientek) při vyšetřování CA 15-3
shledal jeho "lead time" 35 dní při probíhající terapii. Wojtacki
(1997 ) u 2-line terapie prokázal korelaci Ca 15-3 s klinickým hodnocením stavu
v 85% (N=73) nemocných. Autoři považují stanovování markerů za užitečnou dokumentaci o účinnosti a vhodnosti pokračování
terapie či naopak její neúčinnosti a vhodném jejím zastavení k zabránění
nežádoucí toxicity. Tzv."biochemical response index" zkoumal Dixon
(1993) při vyšetřování markeru CA15-3, CEA a FW při chemoterapii karcinomu prsu
a prokázal signifikantní korelaci s UICC klasifikací u terapeutických odpovědi za 3 a 6 měsíců (p menší
0,001, senzitivita 100 a specificita 87 %). Výhodu vidí v objektivitě a
reprodukovatelnosti metody. Pomocí tohoto indexu byla prospektivně řízena
chemoterapie pacientek a u těchto bylo prokázáno signifikantně delší
bezprogresové přežití i lepší kvality života. I nadále používá tohoto postupu k
vybrání respondentů terapie. Některé práce referují též o sledování c-erbB2 v
séru a jeho korelaci s odpovědí k hormono (Leitzel) či chemoterapii
(Revillion). Další práce potvrzují (Nicolini, Jager) zvýšení přežívání u nemocných léčených na základě zvýšených
hodnot sérových nádorových markerů při negativním nálezu zobrazovacích metod.
·
u NSCLC
(nemalobuněčné rakoviny plic) prokázaly markery TPS a Cyfra 21-1, že jsou
signifikantní prognostické faktory v efektivním monitorování terapie. Procenta
zvýšených markerů v souhlasu s klinickými výsledky stanovení terapeutické
odpovědi byly 75, 72 a 61% pro Cyfru 21-1, TPS a CEA (NismanB,1998). Ebert W.
(1997) monitoroval odpověď k chemo i radioterapii a odpověď markerů srovnával s
hodnocením dle WHO kriterií (65 % pokles markeru pro parciální remisi a 40 %
vzestup markeru pro progresi choroby. Souhlasné výsledky byly získány v 59 %,
65 %, 55 % a 69 % pro Cyfru 21-1, TPS, CEA a NSE. Nejlepší výsledky u progresí
NSCLC (60 %) byly pro Cyfru 21-1 a u SCLC pro NSE (70 %). Autor vidí přínos
markerů v klinickém rozhodování, zejména v ukončení neúčinné terapie.
·
u terapie ovariálních
karcinomů - často značně toxickými a finančně náročnými cytostatiky jako je
taxol a pod. - byla prokázána efektivita vyšetřování CA 125 ( senzitivita 92 %,
specificita 89 % u 311 pacientek) , ale ne CEA. Při follow-up byla terapie
zahájena i pouze na základě průkazného vzestupu CA 125 (Meier). Podobné
výsledky referovali i jiní autoři ( Vydra, Nekulová).
·
u karcinomu žaludku
byly popsána změna u markerů CEA, CA 19-9 a sialyl-Tn jako excelentní prediktor
efektu chemoterapie (Nakata B.,1998). Jako respondeři byli označeni ti nemocní,
u nichž hladiny markerů poklesly nejméně o 50 % z hodnoty před terapií.
·
u nehodgkinských
lymfomů Poley a spol (1997) referovali význam vyšetřování sérové TK
(thymidinkinázy) i beta-2-mikroglobulinu při sledování efektu chemoterapie i
predikce vývoje choroby.
V onkologické terapii vzniká nepochybná potřeba
lepšího monitorovacího systému pro hodnocení efektu terapie než poskytuje
současný stav. Při finanční náročnosti nových režimů chemoterapie
s výrazně toxickými vedlejšími efekty se požadavky na objektivní systém
hodnocení objevují stále častěji (Robertson JFR, 1998). Nádorové markery a jejich
dynamiku lze použít pouze v případech, kde před zahájením léčení je
hodnota některého ze sérových markerů zvýšená alespoň na dvojnásobek referenční
hodnoty. Pokles po prvním cyklu úspěšné terapie by měl být alespoň 30 % a po
dvou cyklech terapie nejméně 50 %. Vyšetřování nádorových markerů je metoda
kvantitativní, reprodukovatelná, odrážející dynamiku choroby a nezávislá na
subjektivní interpretaci, jako jsou zobrazovací metody. Cenová efektivita
tohoto postupu je evidentní zejména k možnosti dřívějšího skončení
neúčinné terapie.
Spíše než zobrazovací metody dynamika sérových nádorových markerů prokazuje účinnost
léčení a vhodnost jeho pokračování navzdory toxicitě, anebo dokládá neúčinnost terapie a indikuje její skončení a
zabránění nežádoucí toxicitě. I takto získaný čas k jiné terapii je pro
onkologického pacienta neocenitelným přínosem.
Literatura
Schwartz
MK.: Current status of tumor markers, Scand J Clin Lab Invest Suppl 1995,
221:5-14
Roisman
I, Barak V, Reznick A, Ugene L, Bitterman A, at al: Breast cancer: screening,
detection, tumor markers and surgical management, J Tumor Marker Oncol, Vol
11,No 2, 1996, 131-137
van
Dalen A: How to integrate serum tumor markers into clinical oncologic
practice.,Nutrition 1995 Sep-Oct, 11(5 Suppl):489-91
Robertson
JFR: Blood tumor markers in breast cancer,Tumor marker update Vol 10,No 2,
1998, 31-37
ASCO
Tumor Marker Panel. Clinical Practice Guidelines for the Use of Tumor Markers
in Breast and Colorectal Cancer in J Clin Oncol Vol 14,No10
(October),1996:2843-2877
ASCO
1997 update of recommendations for the use of tumor markers in breast and
colorectal cancer J clin Oncol 1998 Fer, 16(2):793-5
Bonfrer
JMG: Working Group on Tumor Marker Criteria (WGTMC), Tumor Biol 1990,11:287-288
Hortobagyi
GN, Libshitz HI, Seabold JE: Osseous metastases of breast cancer. Clinical,
biochemical, radiographic and scintigraphic evaluation of response to therapy,,
Cancer 1984, 53:577-82
von
Mensdorff-Pouilly S, Gourevitch MM, Kenemans P, Verstraeten AA, van Kamp GJ et
al: An enzyme-linked immunosorbent assay for the measurement of circulating
antibodies to polymorphic epithelial mucin (MUC1), Tumor Biol 1998,19(3):186-95
van
Dalen A, Heering KJ, Barak V, Peretz T, Cremaschi A, Geroni P et al: Treatment
response in metastatic breast cancer. A multicentre study comparing UICC
criteria and tumor marker changes., Breast 1996,5:82-8
Digxon
AR, Jackson L, Chan SY, Badley RA, Blamey RW. Continous chemotherapy in
responsive metastatic breast cancer: a role for tumor markers Br J Cancer 1993,
68: 1881-5,
Soletormos
G, Nielsen D, Schioler V. Skovsgaard T, Dombernowsky P: Tumor markers cancer
antigen 15,3, carcinoembryonic antigen and tissue polypeptide antigen for
monitoring metastatic breast cancerduring first-line chemotherapy and
follow-up, Clin Chem 1996 Apr,42 (4):564-75
Jager
W, Kramer S, Lang N: Disseminated breast cancer: does early treatment prolong
survival without symptoms?, Breast 1995,4:62-3
Wojtacki
J, Dziewulska-Bokiniec A, Rolka-Stempniewicz G: Usefulness of CA 15-3 antigen
determination for evaluation of response to second-line chemotherapy in
patients with breast cancer: preliminary study., Pol Arch Med Wewn 1997
apr,(4):343-50
Nicolini
A, Anselmi L, Michelassi C, Carpi A: Prolonged survival by early salvage treatment
of breast cancer patients: a retrospective 6-year study, Br J Cancer 1997,76:
1106-11
Leitzel
K, Teramoto Y, Konrad K, Chinchilli VM, Volas G et al: Evaluated serum c-erbB2
antigen levels and decreased response to hormone therapy of breast cancer., J
Clin Oncol 1995, 13:1129-35
Revillion
F, Hebbar M, Bonneterre J, Peyrat J-P. Plasma c-erbB2 concentrations in
relation to chemotherapy in breast cancer patients,, Eur J Cancer 1996,32:231-4
Nisman
B, Lafair J, Heching N, Lyass O, Baras M et al: Evaluation of TPS, Cyfra 21-1,
and CEA in nonsmall cell lung carcinoma: does the combined use of cyokeratin
markers give anz additional information?, Cancer 1998 May, 15,82 (10):1850-9
Ebert
W, Hoppe M, Muley TH and Drings P: Monitoring of therapy in inoperable lung
cancer patients by measurement of Cyfra 21-1, TPA-TP CEA and NSE, Anticancer
Res 1997, 17:2875-2878
Meier
W, Baumgartner L, Stieber P, Hasholzner U, Fateh-Moghadam A: CA 125 based
diagnosis and therapy in recurrent ovarian cancer, Anticancer Res 1997 Jul-Aug
17 (4B): 3019-20
Nekulová M., Šimíčková M., Pecen L., Žaloudík
J.,
Vondráček V.:Tumor markers and effect of
therapy Advances in Clinical, Pathology, Vol.1, No 2, April 1997, Suppl.1, 24
Vydra
J., Aschermannová
A., Šmakal M.:
CA - 125 in monitoring ovarian cancer patients, Abstracts of 2nd Central
European Conference on Human Tumor Markers, January 28-31, 1999, Karlovy Vary ,
Czech Rep.
Nakata
B, Chung KH-YS, Muguruma K, Yamashita Y, Inoue T, MatsuaokaT, et al: Changes in
tumor markers levels as a predictor of chemotherapeutic effect in patients with
gastric carcinoma., Cancer 1998,83(1): 19-24
Topolčan
O., Pecen L., Kaušitz J., Nekulová M. et al.: Interpretation of tumor markers
measurements during different periods of breast cancer disease Abstract book of
ISOBM 1996 (The XXIV Meeting of the In ternational Society for
Oncodevelopmental Biology and Medicine),San Diego, p.82
Pecen
L., Eben K., Topolčan O., Kaušitz J., Nekulová M.: Mathematical tools for
decision support based on immunodetection Abstract book of ISOBM 1996 (The XXIV
Meeting of the International Society for Oncodevelopmen tal Biology and
Medicine),San Diego,p.127
Pecen
L., Eben K.: Non-linear mathematical interpretation of the oncological data,
Neural Network World 4, 1996, 683-690
Pecen
L., Eben K., Topolčan O., Nekulová M., Šimíčková M., Kaušitz J., Vondráček V.,
Holubec L., Pikner R.: Software Cractes and Bianta for tumor markers
interpretation in cancer diagnostics, patient prognose during follow up and
therapy evaluation The XXVth Anniversary Meeting of the International Society
for Oncodevelopmental Biology and Medicine. Montreux, Ővřcarsko, 19.- 24.9.1997
Abstract: Tumor Biol. 1997 18 (Suppl.2),96 ISSN 1010-4283
Nekulová
M., Tesařík Z., Kalábová R., Pecen L., Šimíčková M., Valík D., Mikulíková I.:
Tumor markers in taxol-treated ovarian cancer patients, Book of Abstracts of
the 8th Asian-Pacific Congress of Clinical Biochemistry, Kuala Lumpur ,1998,
64.
Miroslava Nekulová
recenzoval
Jindřich Macháček