Otrava acetaminofenem (paracetamolem)

 

Terminologie, synonyma

acetaminofen, acetaminophen, paracetamol (paracetamolum), ATC: N02BE01 (a kombinace)

 

Definice

Otrava acetaminofenem (paracetamolem) je vzhledem k běžné dostupnosti preparátu příčinou náhodných i úmyslných požití s hlavním toxickým účinkem na játra. Hepatotoxicita se rozvíjí 1 až 3 dny po intoxikaci a je v neléčených případech příčinou úmrtí intoxikované osoby. Akutně (během několika hodin) se může rozvinout gastroenteritida. V některých případech se rozvíjí metabolická acidóza multifaktoriálního původu (laktát, 5-oxoprolin).

 

Etiologie a patogeneze

U žen a u heterozygotů deficitu glutathionsyntetázy se může vyskytnout zvýšení  5-oxoprolinu i v případě běžného užívání acetaminofenu. Častější jsou intoxikace. Akutní toxicita po dávce nad 150 mg/kg (tj. nad 7,5 g u osoby s hmotností 50 kg).

 

Patofyziologie a klinická biochemie

Paracetamol je metabolit acetanilidu, benorylátu a fenacetinu. Malé dávky se po perorálním podání absorbují rychle s peakem 0,5 - 3 hodiny po požití, větší dávky individuálně podle rychlosti evakuace žaludku a potravy. Biologická dostupnost je 70 – 90 %. Kolem 90 % terapeutické dávky se vylučuje do moči během 24 hodin. Z toho je 1 - 5% v nezměněné formě, 20 – 35 % konjugovaný se sulfátem, 40 - 60 % konjugovaný s kyselinou glukuronovou, část (3%) konjugovány s cysteinem, malá část s glutathionem a merkaptopurinem. Konjugační kapacita je překročena při dávkách nad 5 gramů. V moči přítomny i další metabolity v menším množství. U osob s poruchou renálních funkcí se akumulují glukuronidové a sulfátové konjugáty. U dětí je nižší kapacita konjugace s kyselinou glukuronovou než u dospělých. U chorob ledvin se akumuluje konjugovaný acetaminofen, ale příliš se nemění koncentrace volného acetaminofenu. Peak se objevuje za 30 - 60 minut po orální dávce, steady state je dosažen za 5 (případně 10) - 20 hodin při chronickém podávání. Poločas eliminace u dospělých 1,5 - 3 hodiny, objevují se i údaje 1 - 4 hodiny, novorozenci kolem 5 hodin, u dospělých poločas nad 4 hodiny indikuje možnost jaterního poškození. Poločas se může prodloužit u akutní intoxikace. Terapeutické okno v plazmě je 66 - 132 µmol/l, tj. 10 - 20 mg/l, případně 43 - 240 µmol/l. Toxické koncentrace jsou nad 990 µmol/l (150 mg/l) během prvních 4 hodin po požití nebo nad 330 µmol/l (50 mg/l) do 12 hodin po otravě.

 

Hlavním toxickým metabolitem je NAPQI (N-acetyl-p-benzoquinone imine), který je produkován enzymovým systémem cytochromu P-450. Depotní jaterní glutathion tento metabolit inaktivuje. Při intoxikaci dochází k depleci glutathionu a k akumulaci NAPQI. Postiženy jsou nejen jaterní buňky (hepatocelulární nekróza), ale také ledviny a pankreas. Akutní požití alkoholu přesměruje funkci P-450 na metabolizování ethanolu a vznik toxického NAPQI se sníží. Na druhé straně u alkoholiků je deplece glutathionu v játrech jako rizikový faktor toxicity acetaminofenu.

 

Důvodem rozvoje vzácně se vyskytující metabolické acidózy je nejčastěji zvýšená koncentrace laktátu způsobená pravděpodobně inhibicí mitochondriální respirace (Koulouris, 1999), nebo zvýšená koncentrace 5-oxoprolinu (kyselina pyroglutamová) způsobená deplecí glutathionu (Peter, 2006, Pitt, 1998). Acetaminofen snižuje zásoby glutathionu, čímž se odbrzdí aktivita gama-glutamylcysteinsyntetázy (normálně je zpětnovazebně inhibována glutathionem). Důsledkem zvýšená konverze glutamátu na gama-glutamylcystein, který se hromadí a je alternativní cestou (působením gama-glutamylcyklotransferázy) přeměněn na 5-oxoprolin (kyselina pyroglutamová), který je vlastní příčinou metabolické acidózy ze zvýšení neměřených aniontů (ze zvýšení anion gap). Není vyloučena ani možnost inhibice glutathionsyntetázy acetaminofenem. Depleci glutathionu může vedle acetaminofenu vyvolat i septický stav. Obraz je podobný situaci s deficitem glutathionsyntetázy, proto se předpokládá možnost výskytu poruchy u heterozygotních žen, které požily acetaminofen (Yale, 2000).

 

Klinický obraz

Dominujícím problémem je hepatotoxicita, vzácně se vyskytuje koma, akutní renální selhání, pankreatitida, myokarditida. Intoxikace má čtyři fáze projevů:

Fáze 1 (do 24 hodin): akutní gastointestinální symptomy - anorexie, nauzea, zvracení, kožní projevy, teplota, slizniční léze.

Fáze 2 (24 – 72 hodin po požití): relativně dobrý stav bez anorexie a zvracení, bolest v pravém horním kvadrantu břicha, známky jaterní léze v laboratorním obrazu. Trvá asi 2 dny, obvykle oligurie.

Fáze 3 (72 – 96 hodin po požití): zvracení a známky jaterního selhání, žloutenka, fulminantní jaterní selhání, hemoragie, encefalopatie, infaustní prognóza. Někdy se objeví renální selhání a pankreatitida.

Fáze 4 (5 dnů a více po požití): ústup známek postižení jater nebo progrese a multiorgánové selhání s pravděpodobným fatálním vývojem.

 

Při předávkování je limitující obsah glutathionu v jaterních buňkách, při jeho (relativním) nedostatku (hladovění, diethylmaleát) se aktivní metabolity kovalentně váží na proteiny cytosolu a endoplazmatického retikula v centrilobulární zóně s následnou centrilobulární nekrózou jaterních buněk (neprojevuje se dříve než za 12 hodin po předávkování, spíše po 3-5 dnech, ale po 4 - 6 dnech je již nekróza méně pravděpodobná), renální tubulární nekróza, hypoglykemické kóma. Hepatotoxicita je potencována phenobarbitonem, dostupnost glutathionu má naopak protektivní efekt. Jaterní poškození po více než 15 g může být fatální i přes včasnou léčbu. Jako pozdní komplikace se může rozvinout syndrom diseminované intravaskulární koagulace. Laboratorní projevy toxického poškození: zvýšení AST a ALT, protrombinový čas je prodloužen (horší prognóza).

 

Tabulka: Pravděpodobnost nekrózy jaterních buněk v různém časovém intervalu od požití toxické dávky. Koncentrace acetaminofenu v plazmě jsou uvedeny v µmol/l.

 

 

Podobné údaje jako jsou uvedeny v tabulce lze odečíst na grafu Rumacka a Matthewa. Nomogram ani tabulku nelze použít v případě, že není známá doba od požití toxické dávky a v případě chronické intoxikace.

 

Riziko poškození jaterního parenchymu je závislé na hladině léku a době od požití acetaminofenu, určení rizika platí pro období 4 - 15 hodin po požití.

 

Laboratorní vyšetření

Stanovení acetaminofenu v plazmě je nutné volit s ohledem na dobu od intoxikace, protože do 4 hodin od požití je predikce nespolehlivá vzhledem k pokračující absorpci léčiva a nad 15 hodin od požití je efektivita léčby pochybná. První odběr je proto nutné naplánovat na dobu kolem 6 hodin po požití a druhý o 3 až 4 hodiny později. Očekávaný poločas eliminace je 1 - 3 hodiny, je-li delší než 4 hodiny, je přítomnost nekrózy jater velmi pravděpodobná. Monitorování bilirubinu, jaterních enzymů, koagulačních ukazatelů, albuminu. Stanovení pH a krevních plynů, v plazmě iontogram, glukóza, urea (pro výpočet anion gap), osmolalita měřená a osmolalita vypočítaná (výpočet osmolálního okna pro účely diferenciální diagnostiky jiných intoxikací), stanovení ketolátek v moči (nebo plazmě, lze orientačně použít proužky pro vyšetření moče), stanovení laktátu. Při intoxikaci základní toxikologické vyšetření.

 

Rizikové ukazatele (mezi 24. a 48. hodinou po požití): acidémie s poklesem pH pod 7,30, INR nad 3,0, kreatinin nad 230 µmol/l a přítomnost III. (zmatenost a somnolence) nebo IV. (stupor a koma) stupně jaterní encefalopatie, hypoglykémie a trombocytopenie.

 

Z hlediska acidobazické rovnováhy přichází do úvahy metabolická acidóza se zvýšením neměřených aniontů (zvýšením anion gap) a laktátová acidóza. Zvýšené vylučování 5-oxoprolinu (kyseliny pyroglutamové) močí, zvýšená koncentrace 5-oxoprolinu v séru.

 

Diferenciální diagnostika

Ostatní příčiny intoxikací s rozvojem metabolické acidózy se zvýšením neměřených aniontů (zvýšením anion gap).

 

Terapie

Vysazení léku, laváž žaludku, hemoperfúze, eliminace aktivním uhlím. Základem léčby podávání N-acetylcysteinu a methioninu (případně merkaptaminu nebo cysteinu, cílem je doplnění zásob jaterního glutathionu). S léčbou se nesmí otálet u gravidních. S podáváním acetylcysteinu a methioninu se musí začít během prvních 12 (nejdéle 24) hodin.

 

N-acetylcystein se podává intravenózně v sestupných dávkách, například v tomto režimu:

a)     150 mg/kg v 200 ml 5 % glukózy během 15 minut

b)    50 mg/kg v 500 ml 5 % glukózy během následujících 4 hodin

c)     50 - 100 mg/kg v 500 - 1000 ml 5 % glukózy během následujících 16 hodin

U dětí se příslušně snižuje objem infundované glukózy.

Podání N-acetylcysteinu je spojeno s poklesem plazmatického kalia a HCO₃^-, někdy je trombocytopenie během prvních 72 hodin léčby. N-acetylcystein lze podávat perorálně, začně se dávkou 140 mg/kg a pokračuje dalšími 17 dávkami 70 mg/kg každé 4 hodiny.

 

Methionin se podávání v úvodní dávce 2,5 g orálně, dále 2,5 g každé 4 hodiny, kontrola koncentrace v plazmě je sice vhodná, ale není dostupná.

 

Praktické poznámky

·         Odebrání anamnézy je důležité pro posouzení hepatotoxicity s ohledem na změřenou koncentraci acetaminofenu.

·         Monitorování koncentrace má smysl mezi 4. až 15. hodinou po požití.

·         Diferenciálně diagnostiky je nutné uvážit všechny ostatní intoxikace vedoucí ke zvýšení anion gap, zejména methanol, ethanol, etylénglykol, salicyláty nebo další metabolické příčiny zvýšení anion gap.

·         Základem terapie je aplikace N-acetylcysteinu.

 

 Obrázek: Nomogram pro posouzení závažnosti toxicity acetaminofenu podle plazmatické koncentrace a čas od intoxikace

Další informace

Poruchy vnitřního prostředí u intoxikací

 

 Antonín Jabor

Recenze Antonín Kazda