Acidum salicylicum
salicylová kyselina: C7H6O3, molekulová hmotnost 138,1 g/mol
Náhodné nebo sebevražedné požití kyseliny acetylsalicylové nebo jiných salicylátů, vyvolávající poruchu buněčné respirace rozpojením oxidativní fosforylace. Důsledkem je laktátová metabolická acidóza a ketoacidóza, společně s respirační alkalózou z přímého dráždění CNS.
Vzhledem k široké dostupnosti se jedná u dětí o nešťastnou náhodnou intoxikaci, u adolescentů a dospělých převažují (demonstrativní) sebevražedné pokusy. Kyselina acetylsalicylová (acylpyrin, aspirin) je rychle konvertována na salicylovou kyselinu (resp. salicylát). Salicyláty jsou přímo toxické pro centrální nervový systém, u dětí pro jaterní tkáň. Známky intoxikace jsou od 3000 µmol/l (400 mg/l), fatální koncentrace záleží na době odběru biologického materiálu od intoxikace. Letální dávka u dospělých kolem 25 g, u dětí již 3 g.
Kyselina salicylová se rychle absorbuje a distribuuje v tělesných tekutinách. Kyselina acetylsalicylová se po podání p.o. velmi rychle absorbuje a již během absorpce a po absorpci se velmi rychle (poločas 15 - 20 minut) hydrolyzuje na metabolicky aktivní kyselinu salicylovou, ze které je 70 - 90 % vázáno na plazmatické proteiny, při intoxikaci ale podíl vazby na proteiny klesá na hodnotu kolem 50 % a je tedy více dostupné kyseliny salicylové pro tkáně. Podobně se absorbuje a hydrolyzuje salsalát (kyselina salicylsalicylová). Salicylová kyselina se metabolizuje konjugací s glukuronovou kyselinou (na acylglukuronid a fenylglukuronid) a s glycinem na kyselinu salicylurovou (podstatně méně toxická a lépe se vylučuje močí), hydroxylací vzniká metabolicky aktivní kyselina gentisová. Glukuronidace má pro salicyláty limitovanou kapacitu. Protektivní mechanismy (metabolismus na méně toxické nebo netoxické metabolity) mají při intoxikaci překročen maximální strop (jsou plně saturovány), což vede k přetrvávání toxických koncentrací salicylátů. Kyselina salicylová je hlavním metabolitem kyseliny acetylsalicylové, metylsalicylové a salicylsalicylové (salsalátu). Močí se vylučuje jako metabolity a asi 10 % v nezměněné formě. Při vysokých dávkách stoupá podíl vylučovaný v nezměněné formě na 50 %. Salicyláty se absorbují tubulárními buňkami z kyselé moče, takže alkalická diuréza zvyšuje renální eliminaci salicylátů. Při forsírované alkalické diuréze se během 24 hodin vyloučí v alkalické moči 50 – 85 % požité dávky salicylátů.
Poločas eliminace závisí na dávce, 2 – 4 hodiny po dávce nižší než 3 gramy, 15 až 19 (i 30) hodin po velkých dávkách, toxické dávky i více než 20 hodin. Plazmatický poločas acetylsalicylové je kolem 15 – 17 minut.
Toxické projevy již 2170 µmol/l (300 mg/l), při hladinách nad 3621 µmol/l, tj. 500 mg/l jsou již závažnější, těžké otravy nad 3620 µmol/l (800 mg/l).
|
Situace |
Koncentrace v µmol/l |
Koncentrace v mg/l |
|
Doporučená koncentrace pro analgezii |
145 - 724 |
20 – 100 |
|
Doporučená koncentrace pro protizánětlivý efekt |
1100 – 1450 (až 2200) |
150 – 200 (až 300) |
|
Peakové koncentrace po dávce kolem 9 mg/kg (za 30 až 50 minut) |
kolem 450 |
60 |
|
Koncentrace po dávce 3 – 5 g salicylové denně |
1100 – 2200 |
150 – 300 |
|
Koncentrace u dlouhodobé léčby chroniků |
kolem 450 |
kolem 60 |
Pro vyšetření se používá srážlivá krev, lze použít plazmu. Optimální doba je 2 - 6 hodin po dávce. Měření koncentrací je možné v žaludeční šťávě a v moči.
Je-li při otravě dosaženo koncentrace 1810 µmol/l (250 mg/l), je nutné monitorovat plazmatickou glukózu.
Nomogram podle Doneho (pouze pro případy požití jedné dávky) lze aplikovat již 4 hodiny po požití, dřívější období je nejisté z hlediska zastižení peaku. Naopak nomogram neplatí u chronického předávkování a při použití lékových forem s prolongovaným účinkem.
Hyperventilace, nausea, zvracení, průjem, hučení v uších, horečka, letargie, koma, zřídka jde však o fatální komplikace. Salicylátová hepatitida se může objevit již od koncentrací 1450 až 1800 µmol/l. U dětí se předpokládá účast salicylátů v rozvoji hepatonekrózy v rámci Reyova syndromu; z tohoto důvodu je podávání salicylátů u dětí nevhodné. Otrava salicyláty má výrazné metabolické účinky. Salicyláty indukují rozpojení normální oxidativní fosforylace, které má za následek zvýšení produkce CO2 a zvýšení bazálního metabolického obratu až o 40 % s hyperventilací. Zvýšená stimulace dýchacího centra s hyperventilací při hladinách salicylátů nad 2900 µmol/l (400 mg/l). V pozdějších stadiích otravy dochází k plicnímu edému, gastrointestinálnímu krvácení, útlaku prodloužené míchy a respirační acidóze. Salicyláty se jako silný aniont podílejí na rozvoji metabolické acidózy, zvyšuje se koncentrace laktátu a pyruvátu v ECT, inhibují se enzymy Krebsova cyklu a enzymy metabolismu aminokyselin. Respirační alkalóza vede ke zvýšeným ztrátám sodíku, kalia a vody ledvinami. Přesun Na+ a K+ přes buněčnou membránu je inhibován, výsledkem je ztráta kalia z buněk a retence sodíkových a vodíkových kationtů v buňkách. Klesá reabsorpce glukózy z glomerulárního filtrátu, vyčerpávají se zásoby glykogenu, dochází k poruše metabolismu glukózy a steatóze jater. U malých dětí vzniká hypoglykémie.
Periferní vazodilatace, pocení, hyperventilace, hypertermie, abdominální bolesti, zvracení, později hypotermie, plicní edém, hypoglykemie a steatosa jater, rhabdomyolýza, spontánní krvácení, halucinace, z laboratorních nálezů je hypokalémie, respirační alkalóza, dehydratace a metabolická acidóza, aktivita ALT a AST převyšuje normu 10x, pozitivita ketolátek, může být hyperglykemie (vždy monitorovat při hladině salicylátů nad 1800 µg/l), bilirubin v séru se lehce zvyšuje, protrombinový čas se prodlužuje na dvojnásobek, je normální sedimentace erytrocytů, abnormní vlny na EEG. Dávky nižší než 150 mg/kg mají zanedbatelné účinky, dávky převyšující 500 mg/kg jsou potenciálně letální (tj. u dospělých požití 25 – 30 g), závisí také na typu tablet – potahované tablety s pomalým uvolňováním vedou k pomalejší absorpci i při předávkování. U dětí je fatální dávka podstatně nižší, již kolem 3 g!
|
Toxické projevy |
Doba od požití |
jednotka |
||
|
6 hodin |
24 hodin |
36 hodin |
||
|
Asymptomatické |
<3300 |
<1800 |
<1100 |
µmol/l |
|
|
<450 |
<250 |
<150 |
mg/l |
|
Střední |
4700 - 6500 |
2900 - 4000 |
1800 – 2400 |
µmol/l |
|
|
650 - 900 |
400 - 550 |
250 - 330 |
mg/l |
|
Závažné |
>8700 |
>5400 |
>3300 |
µmol/l |
|
|
>1200 |
>750 |
>450 |
mg/l |
Aktivní léčba u dospělých při hladinách nad 3600 µmol/l, tj. 500 mg/l, u dětí při hladinách nad 2200 µmol/l, tj. nad 300 mg/l.
Pravidelné monitorování pH a krevních plynů v krvi, Na+, K+, chloridy, kalcium, magnezium, protrombinový čast, transaminázy, bilirubin. Hodinová diuréza spolu s pH moče, vhodnou metodikou lze salicyláty měřit v plazmě, v moči nebo v žaludeční šťávě. Hypoglykémie nepatří mezi typické známky u dospělých, ale může se vyskytnout u dětí. Vzhledem k riziku rozvoje rhabdomyolýzy je vhodné monitorovat CK a myoglobin v séru (plazmě), případně v moči (myoglobinurie vyvolá pozitivitu peroxidázové reakce na hemoglobin při nepřítomnosti erytrocytů v moči).
Acidobazický nález vykazuje kombinovanou poruchu při
· metabolické acidóze z akumulace organických kyselin (laktát, acetoacetát, 3-hydroxybutyrát, salicylát)
· respirační alkalóze z přímého toxického účinku salicylátu na dechové centrum v CNS
Ostatní příčiny hyperventilace s poruchami bezvědomí nebo příčiny metabolické acidózy zvyšující anion gap. Mnemotechnická pomůcka „MUDPILES“ = Methanol, Uremie, Diabetická ketoacidóza, Paraldehyd nebo Paracetamol, INH (nebo Iron, sole železa), Laktát, Ethanol nebo Ethylenglykol, Salicyláty, případně „SEAL DUMP“ = Salicyláty, Etylénglykol, Alkohol, Laktát, Diabetická ketoacidóza, Urémie, Methanol, Paraldehyd nebo Paracetamol.
Principem terapie je zabránění průniku salicylátu do centrálního nervového systému resp. snížení obsahu ve tkáních (včetně CNS) a aktivní eliminace forsírovanou diurézou. Samotná forsírovaná diuréza (nebo použití aktivního uhlí) nestačí, musí se kombinovat s alkalizační terapií, při které je nutno dosáhnout alkalické pH plazmy (mezi 7,45 až 7,50) i moče (na hodnoty nad 7,0, ideálně až nad 8). Podávání glukózy může odstranit část toxických příznaků, bývá totiž snížená koncentrace glukózy v likvoru (hypoglykorrhachie). Aplikuje se 500 ml 1,4 % NaHCO3 (167 mmol/l), 500 ml 5 % glukózy a 500 ml 0,9 % NaCl (150 mmol/l), uvedené roztoky se podávají stále po sobě v množství 2000 ml za hodinu (musí se kontrolovat, zda je objem moče dostatečný). Po dosažení efektivní diurézy je vhodné od druhé hodiny přidávat KCl (až 15 mmol kalia na každých 500 ml tekutin, monitorování kalémie, pH a EKG je nezbytné!), protože alkalizace moče je při depleci kalia nedostatečná. Suplementaci kalia je možné redukovat nebo přerušit při dosažení alkalické hodnoty pH moče. Při koncentracích salicylátů nad 6000 µmol/l (800 mg/l) je možné použít hemodialýzu, zejména při bezvědomí, poruše funkce ledvin nebo při riziku (další) akumulace tekutin v organismu. Tlumení příznaků CNS lze provést benzodiazepiny. Chlazení pacienta při hypertermii.
· Nutné je monitorování acidobazické rovnováhy, glykémie a kalémie.
· Toxické účinky na centrální nervový systém.
· Riziko rozvoje rhabdomyolýzy, nutno monitorovat CK a myoglobin.
· Převažující acidobazickou poruchou je kombinace respirační alkalózy (dráždění dechového centra) a metabolické acidózy z kombinovaných příčin.
· Alkalizační terapie je metodou volby, výjimkou jsou lehké intoxikace s respirační alkalózou bez metabolické acidózy.
· Jako diuretikum se nesmí použít acetazolamid – zhoršila by se acidóza!
· Alkalizační terapie povede v počátku ke vzestupu koncentrace salicylátů v plazmě, ale tento efekt je známkou uvolnění toxických salicylátů ze tkání (mozku).
· Klinické i laboratorní projevy intoxikací salicyláty (včetně demonstrativních) mohou mít modifikovaný obraz podle toho, zda se jednalo o samotnou intoxikaci acetylsalicylovou kyselinou nebo o kombinaci více přípravků.
Další informace
Poruchy vnitřního prostředí u intoxikací
Antonín Jabor
Recenze Antonín Kazda