Otrava aminoglykosidy
Hlavními toxickými účinky aminoglykosidů je nefrotoxicita a neurotoxicita, resp. ototoxicita. Toxický potenciál jednotlivých aminoglykosidů se pro oba typy ohrožené tkáně liší, postižení ledvin je častější. Amikacin je aminoglykosidové baktericidní antibiotikum určené pro parenterální podávání se širokým antibakteriálním spektrem, určený především pro léčbu infekcí způsobených aerobními Gram-negativními bakteriemi. Gentamicin je v podstatě směs izomerních aminoglykosidových antibiotik (Gentamicin C1, C1A, C2), produkován Micromonospora purpurea. Gentamicin zasahuje do syntézy proteinů bakterií na úrovni 30S ribosomálních podjednotek a má zřejmě také sekundární vliv na funkci cytoplasmatické membrány. Působí velmi často baktericidně, jen v koncentracích zhruba do 3 mg/l spíše bakteriostaticky. Tobramycin je aminoglykosid působící na Gram-negativní bakterie s úzkým terapeutickým oknem. Netilmicin je polosyntetický aminoglykosidický antibiotický derivát z sisomycinu, produkt Micromonospory inyoensis. Je chemicky podobný gentamycinu C1A.
Gentamicin: Generický název: gentamicinum, gentamicinium sulfuricum, ATC klasifikace: J01GB03.
Tobramycin: Generický název: tobramycinum, sumární vzorec:C18H37N5O9 (molekulová hmotnost 467,52 g/mol).
Netilmycin: Generický název: Netilmicinum, sumární vzorec netilmycin sulfátu C42H92N10O34S5 (molekulová hmotnost netilmycin sulfátu 1141,5 g/mol).
Nefrotoxicitu indukovanou aminoglykosidy (viz tabulka) je velice obtížné odlišit od renálního poškození vzniklého sekundárně při septických stavech. Hypotenze a šok, stavy velice často provázející gramnegativní sepse mohou, pokud nejsou zvládnuty, progredovat do tubulární nekrózy. První známky sekundární nefrotoxicity způsobené aminoglykosidy se mohou objevit již po 5-7 dnech podávání antibiotika. Dochází k kumulaci antibiotika v buňkách renálního kortexu. Asi u 10-25% pacientů poškození buněk renálních tubulů a porucha filtrace (neoligurické renální selhání), obvykle reversibilní po přerušení léčby, pokud léčba v toxických mezích pokračuje, může se objevit oligurické renální selhání.
Nefrotoxický potenciál aminoglykosidů
|
Lék |
Nefrotoxický potenciál aminoglykosidů |
|
Gentamicin |
++++ |
|
Kanamycin Amikacin Sisomicin Tobramycin Isepacin |
+++ |
|
Netilmicin |
++ |
|
Streptomycin |
+ |
Vzácněji se toxicita projevuje jako porucha CNS s irreversibilním poškozením vestibulárního a sluchového nervu, n. VIII a neuromuskulární blokádou, korelace mezi toxickými hladinami a ototoxicitou nebyly prokázány za předpokladu efektivního monitorování léčby.
Gentamicin: Po podání p.o. velmi slabě absorbován, ale rychlá absorpce po i.m. aplikaci, rychle se absorbuje také při místní aplikaci do rány. U normálních osob se rychle eliminuje močí v nezměněné formě, asi 80% dávky se vyloučí během 24 hodin, akumuluje se ve tkáních, má výraznější interindividuální variabilitu farmakokinetiky. Detekce v séru a moči několik dnů po ukončení léčby. Monitorování je nutné zejména u nemocných v renální insuficienci. Distribuční objem gentamicinu je 0,2 l/kg. Gentamicin dosahuje v kůře ledvin až stonásobné koncentrace v porovnání s koncentrací v plazmě. Vazba na proteiny v plazmě nepřesahuje 10 %, eliminace je renální.
Tobramycin: Špatně se absorbuje po podání p.o., ale rychle se absorbuje po intramuskulární injekci. Do devadesáti procent podané látky je vyloučeno močí v nezměněné formě během 24 hodin, z toho většina se vyloučí během prvních šesti hodin. Akumuluje se ve tkáních a může být detekován v séru a moči několik dnů po ukončení léčby. Metabolity nejsou známé. Čas k dosažení peaku a steady state: steady state je dosažen u dospělých jedinců mladších třiceti let za dvě a půl až patnáct hodin při opakovaném podávání, u dospělých nad třicet let za sedm a půl až sedmdesát hodin při opakovaném podávání. U dětí je steady state dosažen za dvě a půl až dvanáct a půl hodiny při chronickém podávání, u novorozenců za deset až čtyřicetpět hodin při chronickém podávání. Peak v plazmě dosažen za jednu hodinu při podání i.m. Distribuční objem tobramycinu kolem 0,3 l/kg, u dětí 0,22 l/kg. Biologický poločas přibližně dvě až tři hodiny, z toho u dospělých mladších třiceti let 0,5 až 3 hodiny, u starších třiceti let 1,5 až 15 hodin. U dětí 0,5 až 2,5 hodiny, u novorozenců 2 až 9 hodin. Poločas eliminace se zvyšuje u renálního selhání. Vazba na proteiny do 10 %, plazmatická clearance je kolem 1,5 ml . minuta-1 . kg-1.
Podobně jako ostatní aminoglykosidy je eliminován renálně (kolem 86 %). Distribuční objem kolem 0,4 l/kg, biologický poločas průměrně 2,2 hodiny. Peakové koncentrace by neměly překročit 6 - 10 mg/l, udává se také 10 - 12 mg/l, nejvíce však 15 mg/l. Před další dávkou jsou doporučené koncentrace do 2 mg/l. Jako toxické koncentrace se udávají hodnoty nad 15 mg/l v peaku a nad 4 mg/l v minimu.
Amikacin: Pro monitorování je možné použít jak srážlivou krev, tak plazmu. Peak je dosažen 0,25 – 0,5 hodiny (0,5-1,0 hodiny) na konci 30-minutové infúze nebo 45-75 minut po injekci i.m., druhý odběr 0,5 hodiny před podáním následující dávky. Transport: v chladu, separace séra do hodiny od odběru, uchovávat zmrzlé. Za toxické lze považovat situace s koncentracemi nad 51 - 60 µmol/l (tj. 30 - 35 mg/l) nebo přesáhne-li hladina před následující dávkou hodnotu 17 µmol/l (tj. 10 mg/l). Vysoké hodnoty v peaku nemusejí korelovat s toxickými účinky. Zvýšení hladin před podáním další dávky může být spojeno s tkáňovou akumulací a toxicitou. Zvýšení hladiny u poruchy ledvin (snížení clearance amikacinu), dehydratace (snížení distribučního objemu). Změny distribuce jsou u obézních.
Gentamicin: Odběr: srážlivá krev, lze použít plazmu, skladuje se v lednici (pokud byl pacient současně léčen beta-laktamovými antibiotiky, musí se sérum skladovat zmražené, protože může dojít k inaktivaci aminoglykosidů). Obvyklé doby odběru jsou 30 minut po i.v. aplikaci nebo 60 minut po aplikaci i.m., minimum těsně před další dávkou. Odběr ve steady state, který je dosažen po 5. dávce při aplikaci po 8 hodinách nebo po 3. dávce při aplikaci 2x denně. Při frakcionované aplikaci by koncentrace gentamicinu těsně před následující dávkou neměla překročit 2 mg/l, hodnota 10 mg/l je obvyklý vrchol křivky koncentrace (peak) v plazmě. Při aplikaci jednorázové (jedenkrát za 24 hodin) dosahují peakové koncentrace gentamicinu 10,2 – 21,3 mg/l, koncentrace v minimu musejí být pod 1 mg/l (a proto obtížně stanovitelné). Vhodnější než posuzování koncentrace v minimu je proto posouzení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (výpočet vychází z koncentrace za 8 až 12 hodin po aplikaci). Jako toxické lze při frakcionovaném podávání považovat koncentrace nad 12 mg/l při frakcionovaném podávání v peaku nebo koncentrace nad 2 mg/l před podáním následující dávky. Vysoké koncentrace gentamicinu v peaku málo korelují s toxickými účinky.
Netilmycin: Odběr: srážlivá krev, lze použít plazmu.
Ostatní laboratorní ukazatele: Z ostatních laboratorních vyšetření je potřebné monitorovat renální funkce, již v časných stadiích renálního poškození dochází ke zhoršení koncentrační schopnosti ledvin, je pozorována proteinurie, aminoacidurie, glykosurie a změna v elektrolytické rovnováze. S monitorování cystatinu Následuje zvýšení hodnot sérového kreatininu a urey, z tohoto důvodu je vhodné kontrolovat sérový kreatinin každé 2-3 dny. Snížení hodnot glomerulární fitrace je až pozdějším projevem toxické expozice aminoglykosidy a vzestup hladin sérového kreatininu popř. snížení glomerulární filtrace mohou vypovídat již o vážnějším poškození. V průběhu několika málo dní po zahájení terapie dochází ke zvýšenému vylučování alfa-1-mikroglobulinu, N-acetyl-b-D-glukosaminidázy (NAG), galaktosidázy (GAL), alaninaminopeptidázy, alkalické fosfatázy, b2-mikroglobulinu, lze využít monitorování mikroalbuminurie. Tyto parametry jsou časnými markery renálního poškození, detegovatelné daleko dříve, než dojde ke snížení glomerulární fitrace.
Praktické poznámky
· Monitorování koncentrací aminoglykosidových antibiotik se v praxi zcela neoprávněně opomíjí, ačkoli je prokázán přímý benefit pro pacienta a ekonomické úspory zdravotnického systému.
· Monitorování aminoglykosidů je nutné provádět jak při frakcionovanéom podávání, tak při režimu aplikace jedenkrát za 24 hodin.
· Vzhledem ke krátkému poločasu eliminace se musí monitorování provádět pomocí dvou odběrů – v blízkosti peaku a před aplikací další dávky (platí zejména pro frakcionované podávání). Časové plánování odběrů při aplikaci jedenkrát za 24 hodin je složitější a cílem je vhodně odhadnout plochu pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC).
· Monitorování renálních funkcí musí být zaměřeno na funkce tubulů, přednost má vyšetření indikátorových proteinů (alfa-1-mikroglobulin, beta-2-mikroglobulin a další).
· Postižení glomerulární filtrace je pozdní známkou nefrotoxicity. Stanovení cystatinu C je pro tyto účely patofyziologicky odůvodněné, ale chybějí praktické zkušenosti.
Další informace
Poruchy vnitřního prostředí u intoxikací
Antonín Jabor
Recenze Antonín Kazda