Antifosfolipidový syndrom (APS) je klinicko-laboratorní jednotkou charakterizovanou klinickými projevy ve formě trombóz či reprodukčních ztrát a současně přítomností antifosfolipidových protilátek. Od prvního popisu Hughesem v první polovině 80-tých let se řada prací, autorů i mezinárodních konferencí věnovala tomuto problému. Důvodem je, že jde o nejčastěji se vyskytující autoimunitní onemocnění, jehož stanovení může unikat pozornosti vzhledem k pestré klinické manifestaci a nesnadné diagnostice.

Diagnostická kriteria antifosfolipidového syndromu prodělala v posledních dvou desetiletích několik revizí. První ucelené diagnostické schéma vzešlo z mezinárodního konsenzu na pracovním setkání při 8. mezinárodním kongresu o antifosfolipidových protilátkách v Sapporu v roce 1998. Toto je široce užíváno a akceptováno v klinických hodnoceních. Na 11. mezinárodním kongresu o antifosfolipidových protilátkách v Sydney v roce 2004 byla provedena revize těchto kriterií. Přehled předkládá tabulka č. 1. Doporučení upřesňuje, za jakých okolností může být diagnóza klinické manifestace potvrzena.

Tabulka č. 1 Revidovaná kriteria antifosfolipidového syndromu (Sydney 2004)

Klinická kriteria
trombóza	jedna či více klinických manifestací arteriální nebo venózní trombózy, případně trombózy malé cévy v kterékoli tkáni či orgánu; je prokázána objektivními validovanými kriterii, v případě histopatologického průkazu bez známek zánětu v cévní stěně
porucha těhotenství	a) jedno či více nevysvětlitelných úmrtí morfologicky normálního plodu v nebo po 10. týdnu těhotenství s potvrzením normální morfologie plodu ultrasonograficky či přímým vyšetřením b) jedno či více předčasných narození morfologicky normálního novorozence před 34. týdnem těhotenství z důvodu eklampsie či těžké preeklampsie podle standardní definice nebo při prokázaných známkách placentární insuficience c) tři a více nevysvětlitelných následných spontánních potratů před 10. týdnem těhotenství po vyloučení anatomických či hormonálních abnormit matky a po vyloučení chromozomálních abnormit rodičů
Laboratorní kriteria
LA (lupus antikoagulans)		je prokázán v plazmě dva- a vícekrát v časovém odstupu 12-ti a více týdnů je detekován podle doporučení Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu
ACLA (antikardiolipinové protilátky)		je prokázán v séru či plazmě, IgG či IgM izotopu, ve středním a vysokém titru (tj. 40 GPL* či MPL**, nebo > 99. percentil), je prokázán dva- a vícekrát v časovém odstupu 12-ti a více týdnů, je měřen standardizovaným typem ELISA metody
antib₂-GP I (protilátky proti b₂-glykoproteinu I)		je prokázán v séru či plazmě, IgG či IgM izotopu (titr >99tý percentil), je prokázán dva- a vícekrát v časovém odstupu 12 a více týdnů standardizovaným typem ELISA podle doporučeného postupu

* GPL-fosfolipidové jednotky ve třídě IgG

** MPL – fosfolipidové jednotky ve třídě IgM

Pro diagnózu je nutné splnění nejméně jednoho klinického a jednoho laboratorního kriteria.

Mezinárodní konsenzus navíc určuje časové rozhraní mezi klinickou manifestací a průkazem autoprotilátek připouštějící kauzální souvislost a tudíž diagnózu APS – je to nejméně 12 týdnů (umožňující opakovaný průkaz protilátky) a nejvíce 5 let. Je taktéž doporučeno rozlišovat případy, u nichž je zjištěn další rizikový faktor klinické manifestace, a ty, u nichž takováto příčina nalezena nebyla. Přídatné rizikové faktory shrnuje tabulka č. 2.

Tabulka č. 2: Přídatné rizikové faktory pro klinickou manifestaci APS dle mezinárodního konsenzu

(Sydney 2004)

věk	muži > 55 let, ženy > 65 let
rizikové faktory kardiovaskulární	hypertenze diabetes mellitus zvýšení LDL nebo snížení HDL cholesterolu kouření cigaret rodinná anamnéza předčasného výskytu kardiovaskulárního onemocnění body mass index ≥ 30 kg/m² mikroalbuminurie průkaz glomerulární filtrace < 60 ml/min
vrozené trombofilie	zejména Leidenská mutace FV
získané rizikové faktory trombózy	hormonální kontraceptiva nefrotický syndrom maligní onemocnění imobilizace operace

Experti se navíc shodli v názoru, že je účelné rozlišovat mezi nemocnými skupiny, podle nichž byla stanovena laboratorní diagnóza antifosfolipidového syndromu. Kombinovaný průkaz různých antifosfolipidových protilátek má totiž vyšší asociaci s trombotickými komplikacemi. Klasifikaci upřesňuje tabulka č. 3.

Tabulka č. 3: Podskupiny u antifosfolipidového syndromu dle laboratorních kriterií

skupina I	je přítomno více něž jedno laboratorní kriterium v jakékoli kombinaci
skupina II a	izolovaný průkaz lupus antikoagulans
skupina IIb	izolovaná přítomnost antikardiolipinových protilátek
skupina II c	izolovaná přítomnost protilátek proti b₂-glykoproteinu I

Průkaz antifosfolipidových protilátek ELISA metodami (to je protilátek proti kardiolipinu a protilátek proti b₂-glykoproteinu I) je zdánlivě jednoduchý a v současné době toto vyšetření provádí řada laboratoří. Nicméně tato diagnostika je zatížená špatnou standardizací vyšetření, nízkou specifikou, nejasnostmi určení „cut off“ rozhraní, heterogenitou výsledů mezi různými komerčně dodávanými laboratorními diagnostickými sety a jinými vlivy. Z tohoto pohledu je třeba výsledky klinicky hodnotit a provádět opakovaná vyšetření jak to doporučují mezinárodní diagnostická kriteria . Výhledem do budoucna je zavedení monoklonálních protilátek jako kalibrátoru a pozitivní kontroly resp. i účast v mezinárodních zevních kontrolách kvality pro tato vyšetření.

Vyšetření koagulační – tedy lupus antikoagulans – je snad ještě komplikovanější. Vyžaduje urychlené zpracování plazmy (do hodiny) na bezdestičkovou speciálními centrifugačními metodami a filtry, což většinou znemožňuje diagnostiku vzorků zasílaných do centrálních laboratoří. Jinak jsou výsledky zkresleny vyvázáním inhibitoru na destičky a jejich fosfolipidy a odstraněním tohoto komplexu při přípravě plazmy – výsledky pak mohou být falešně negativní. Další postup je pak dán metodikou Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu – průkaz prodloužení testu závislého na fosfolipidech (používají se nejméně dva screeningové testy), nedochází k jeho zkrácení po přidání normální plazmy, test se koriguje po přidání fosfolipidů a konečně je nutné odlišit jiné vlivy (zejména specifický inhibitor a heparin). Zejména tento čtvrtý krok diagnostiky vyžaduje velmi úzkou spolupráci mezi odesílajícím lékařem a vyšetřující laboratoří a poskytnutí náležitých klinických údajů včetně aplikované terapie.

Literatura:

· Alacrón-Segovia D., Pérez-Vézquez M.E., Villa A.R. et al.L Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome within systemic lupus erythematosus. Sem Arthr Rheumat 1992; 21: 275-285

· de Groot P.G., Derksen R.H.W.M.: Antiphospholipid antibodies: update on detection, pathophysiology and treatment. Curr Opin Hematol. 2004; 11: 165-169

· de Groot P.G., Derksen R.H.W.M.: Pathophysiology of the antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2005; 3: 1854 – 1860

· Hughes G.R.V.: Thrombosis, abortion, cerebral disease and the lupus anticoagulant. BMJ 1983; 287: 1088-1091.

· de Larranga G., Forastiero R., Carreras L.O. et al: Acquired hypoprothrombinemia a related to high titres of antiprotein-phospholipid antibodies. Thromb Haemost 1999; 81: 317-318

· Levine J.S., Branch D.W., Rauch J.R.: The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2002; 346: 752-763

· Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al.: International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306

· de Moerloose P., Reber G. : Antiphospholipid antibodies: do we still need to perform anticardiolipin ELISA assays? J Thromb Haemost 2004; 2: 1071-1073

· Ortel T.L.: Thrombosis and the antiphospholipid syndrome. Hematology 2005; 462-474

· Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike T. et al.: International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheumat 1999; 42: 1309-1311

Další informace

Hematologie

Alena Buliková

Syndrom antifosfolipidový