Syntéza cholesterolu
Acetyl-CoA je výchozí látkou nutnou k syntéze cholesterolu. Je produkován v mitochondriích při oxidaci, je transportován do cytoplazmy, kde se účinkem enzymu acetyl-CoA acyltransferázy mění na acetoacetyl-CoA. Kondenzace acetyl-CoA a acetoacetyl-CoA za účasti hydroxymetlglutaryl-CoA syntázy vzniká 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA (HMG-CoA). Další reakce probíhají v strukturách endoplazmatického retikula. Účinkem mikrozomální HMG-CoA reduktázy (protein ukotvený v membráně endoplazmatického retikula) se ve dvoustupňové redukci tvoří klíčový meziprodukt, kyselina mevalonová. Tato reakce je důležitá z pohledu zpětnovazebné regulace syntézy cholesterolu. Dostatečné množství cholesterolu v intracelulárním prostoru vede k utlumení aktivity HMGCoA reduktázy. Tento enzym je také regulován kontraregulačními hormony- inzulínem a glukagonem. Inzulín aktivitu reduktázy zvyšuje, glukagon snižuje. Na inhibici aktivity HMG CoA reduktázy je založen také mechanismus účinků hypolipidemik ze skupiny statinů.
Postupnou fosforylací z mevalonátu (za přítomnosti ATP) vzniká kyselina fosfomevalonová, 5-pyrofosfomevalonát, 3-fosfomavelonát-5-difosfát. Dekarboxylací na C3 a odštěpením fosfátu vzniká aktivní isopren (izopentenylpyrofosfát). Kondenzací isopentenylpyrofosfátu a jeho izoméru 3,3-dimetylallylpyrofosfátu vzniká geranylpyrofosfát a poté farnesylpyrofosfát. Reakce je katalyzována dimetylallyltransferázou (prenyltransferáza). Kondenzace dvou molekul farnesyldifosfátu katalyzovanou enzymem farnesyltransferázou vede ke vzniku squalenu. Tato fáze probíhá v cytoplazmě a bez účasti kyslíku.
Squalen se váže na lipoproteinový nosič, který transportuje meziprodukty syntézy cholesterolu do endoplazmetického retikula. V posledním stupni syntézy se ze skqualenu vytvoří lanosterol - oxygenaci, hydrogenaci části nenasycených dvojných vazeb a cyklizací. Z lanosterolu pak vzniká postupně (19 reakcí, které jsou katalyzované enzymy vázanými na endoplazmatické retikulum) cholesterol. Dalšími modifikacemi jsou tvořeny steroidní hormony a vitamin D. Enzymy, které se účastní těchto reakcí, patří většinou do superrodiny enzymů cytochromu P450.
Další informace
Jana Franeková