Biomarkery
kardiovaskulárního rizika
Obecná definice biomarkeru
připouští,
že je biomarkerem jak měřený analyt, tak záznam. Pro kardiovaskulární choroby
lze odlišit skupiny biomarkerů, které lze stanovit laboratorním vyšetřením,
například:
- markery
rizika a prognózy (dyslipoproteinemie, markery zánětu, nestability plátu a
další)
- markery
ischemie a nekrózy myokardu (troponiny)
- markery
srdečního selhání (natriuretické peptidy)
Biomarkery kardiovaskulárních onemocnění mají v řadě případů určeny potřebné
charakteristiky (tabulka), které jsou nutné pro korektní
interpretaci.
Tabulka variabilit
a analytických charakteristik pro interpretaci vybraných biomarkerů (www.westgard.com,
Khuseyinova
2007, dEril 2001)
|
Biomarker |
Cholesterol LDL |
cystatin C |
TnI |
TnT |
SAA |
Lp-PLA2 |
CRP |
|
Intraindividuální variabilita |
8,3 % |
4,6 % |
14,0 % |
48,2 %, |
25 % |
15 % |
42,2 % |
|
Interindividuální variabilita |
25,7 % |
13,0 % |
63,0 % |
85,9 % |
61 % |
22 % |
76,3 % |
|
Kritická diference |
25,7 % |
14,2 % |
43,4 % |
149,3 % |
77,4 % |
46,5 % |
130,7 % |
|
Rozhodovací nebo typická koncentrace (pro výpočet absolutní kritické
diference) |
3,0 mmol/l |
1,2 mg/l |
0,03 µg/l |
0,013 µg/l |
7mg/l |
200 µg/l |
3 mg/l |
|
Absolutní kritická diference pro rozhodovací nebo typickou hodnotu (o
kolik se musí změnit koncentrace, aby změna byla signifikantní) |
0,77 mmol/l |
0,17 mg/l |
0,013 µg/l |
0,021 µg/l |
5,4 mg/l |
92,9 µg/l |
3,9 mg/l |
|
Index individuality |
0,32 |
0,35 |
0,22 |
0,56 |
0,41 |
0,68 |
0,55 |
Vztah biomarkerů ke skórovacím
systémům
Především v posledních deseti letech se zvyšuje zájem o určení
nových biomarkerů se schopností lépe identifikovat jedince ohrožené kardiovaskulární
příhodou. Pro klinické použití jsou navrženy různé typy biomarkerů, ale US
Preventive Services Task Force uvádí, že žádný z dosud testovaných
biomarkerů (mimo tradiční rizikové faktory) nemá zatím dostatek důkazů ve
smyslu EBM pro jednoznačný benefit pro pacienty a zavedení do běžné klinické
praxe (Wang, 2011).
Skórovací systémy mohou u konkrétních jedinců selhat a infarkt myokardu
se může manifestovat například u mladších jedinců, nebo dokonce u jedinců,
kteří mají pouze jeden nebo žádný klasický rizikový faktor. Hledají se proto
nové způsoby identifikace rizikových jedinců, s využitím biomarkerů schopných predikovat budoucí
kardiovaskulární příhodu.
Zavedení nového biomarkeru do běžné klinické praxe je spojeno kromě
jiných požadavků (dostupnost a přiměřená cena, reprodukovatelnost měření,
znalost cut-off hodnot nebo referenčních mezí atd.) také se
splněním podmínky, že daný test/biomarker přinese přidanou hodnotu
k dosud zavedeným postupům. Nový biomarker bude použitelný pro běžnou klinickou
praxi v případě, že splňuje následující tři kritéria (Wang, 2011):
Diskriminace - schopnost testu
identifikovat jedince, kteří vykazují známky onemocnění a jedince, kteří
onemocnění nemají. Shrnuje v sobě senzitivitu testu (pozitivní výsledek u
nemocných) a specifičnost testu (negativní výsledek u „zdravých“). K
vyhodnocení přidané hodnoty testu se používá C statistika. Pro framinghamské
bodové skóre založené na klasických rizikových faktorech je C statistika 0,75
(0,5 nediskriminující test, 1,0 ideální test), nový biomarker by tedy měl
zvýšit C statistiku nad 0,75.
Kalibrace – znamená soulad
mezi predikcí rizika a jeho observací ve skupinách pacientů s jistou
měnící se bazální úrovní rizika. Jedná se o robustnost modelu při klasifikaci
nemocných v jiné populaci, než na které byl model odvozen. Kvalitní
kalibrace má velký význam při rozhodování o nasazení nebo naopak nepoužití
terapie, která může být pro pacienta spojena s nežádoucími účinky nebo je
drahá.
Reklasifikace - schopnost nového
testu přispět k přesunu jedince na základě výsledku ze skupiny
s určitým rizikem do skupiny s rizikem nižším nebo naopak vyšším,
vyžadujícím intenzivnější terapii. U kardiovaskulárních onemocnění je to
typicky stanovisko panelu NCAP ATP III, které určuje cílové hodnoty lipidového
profilu pro různé kategorie kardiovaskulárního rizika podle Framinghamského
skóre (FRS, obrázek).
Začlenění
zánětlivých markerů do panelu NCEP ATP III
Podle Davidsona, 2008. CV = kardiovaskulární, CAD = onemocnění
koronárních tepen, FRS = framinghamské rizikové skóre. Při hodnocení odhadu
kardiovaskulárního rizika jsou faktory následující: kouření cigaret,
hypertenze, nízký HDL-cholesterol (pod 1,0 mmol/l), rodinná anamnéze
předčasného koronárního onemocnění a věk u mužů 45 let a více, u žen 55 let a
více. Za ekvivalent rizika CAD se považuje jiná klinicky manifestní forma
aterosklerózy, tj. onemocnění periferních tepen, aneurysma abdominální aorty a
onemocnění karotid (TIA nebo iktus), a diabetes. Dosažení cílové hodnoty
LDL-cholesterolu musí doprovázet intervenování nelipidových rizikových faktorů
a úprava životosprávy
US Preventive Service Task Force doporučuje zaměřit se především na
jedince ve středním riziku (predikované riziko koronární příhody
v následujících 10 letech mezi 10 – 20 %). Reklasifikace do vyšší
kategorie rizika (vysoké, nad 20 %) automaticky dle doporučení ATP III znamená
farmakologickou intervenci i bez zjištěné koronární choroby či jiných
manifestních ekvivalentů aterosklerózy.
Nový test, který by splňoval daná kritéria, by v klinické praxi
pomohl lépe diskriminovat rizikové jedince od nerizikových s požadovanou
přidanou hodnotou, upřesnil by potřebu farmakologické intervence a případně by
na základě výsledku testu bylo možné přesunout pacienta do vyšší, nebo nižší
rizikové skupiny. Tím by se například změnily také požadavky na cílové
hodnoty, jak ukazuje další obrázek.
Začlenění Lp-PLA2
do panelu NCEP ATP III
Podle Davidsona, 2008. CV = kardiovaskulární, CAD = onemocnění
koronárních tepen, FRS = framinghamské rizikové skóre. Za ekvivalent rizika CAD
se v tomto schématu považuje jiná klinicky manifestní forma aterosklerózy,
tj. onemocnění periferních tepen, aneurysma abdominální aorty a onemocnění
karotid (TIA nebo iktus), dále diabetes, přítomnost 2 rizikových faktorů se
současným zvýšením CRP nad 2 mg/l, více než 50% stenóza na karotidách,
chronické onemocnění ledvin nebo hodnoty ABPI pod 0,9 (ABPI je tlakový index
kotník/paže, vypočtený jako poměr systolického krevního tlaku na a. dorsalis
pedis nebo a. tibialis posterior k vyššímu ze systolických tlaků měřených
na pravé a levé paži). Dosažení cílové hodnoty LDL-cholesterolu musí doprovázet
intervenování nelipidových rizikových faktorů a úprava životosprávy
Stanoviska expertů
k používání skórovacích systému a biomarkerů
V tabulce jsou uvedena vybraná stanoviska k používání skóre a biomarkerů
podle ACCF/AHA Practice Guideline.
Výběr z ACCF/AHA
Practice Guideline (Greenland, 2010)
|
Stanovisko k použití rodinné anamnézy |
Rodinná anamnéza by se měla používat
k posouzení kardiovaskulárního rizika u všech asymptomatických jedinců
(Třída I, úroveň B) |
|
Stanovisko ke genetickému testování |
Genetické testovaní pro odhad
kardiovaskulárního rizika není doporučeno (Třída III, úroveň B) |
|
Stanovisko k vyšetřování lipoproteinů a
apolipoproteinů |
Vyšetřování lipidových parametrů mimo
standardní lipidový profil odebíraný nalačno, tj. stanovení lipoproteinů,
apolipoproteinů, velikosti a denzity částic, není doporučen pro určování kardiovaskulárního
rizika u asymptomatických jedinců (Třída III, úroveň C) |
|
Stanovisko k použití natriuretických peptidů |
Vyšetřování natriuretických peptidů
není doporučeno pro odhad kardiovaskulárního rizika u asymptomatických jedinců
(Třída III, úroveň B) |
|
Stanovisko k vyšetřování CRP |
Doporučeno vyšetřovat CRP: U mužů
≥ 50 let, u žen ≥ 60 let, kteří mají LDL cholesterol menší než
3,4 mmol/l, kteří neužívají hypolipidemika, hormonální substituční léčbu,
imunosupresiva a nemají žádné z následujících onemocnění: klinicky
manifestní kardiovaskulární onemocnění, diabetes, chronické onemocnění
ledvin, zánětlivé onemocnění. Vyšetření je vhodné indikovat v případě,
že zvažujeme u pacienta statinovou terapii za předpokladu, že pacient nemá
k této léčbě kontraindikace (Třída II, úroveň A). U asymptomatických
jedinců (mužů < 50 let a žen < 60 let) se středním rizikem dle
skórovacích systémů k upřesnění kardiovaskulárního rizika (Třída II,
úroveň B). U pacientů s vysokým rizikem a u pacientů s nízkým
rizikem (u mužů < 50 let a žen < 60 let) dle skórovacích systémů není
vyšetření CRP doporučeno (Třída III, úroveň B). |
|
Stanovisko k vyšetřování fosfolipázy A2
asociované s lipoproteiny (Lp-PLA ) |
Lp-PLA2 je doporučena k vyšetřování u dospělých
bezpříznakových jedinců se středním kardiovaskulárním rizikem dle skórovacích
systémů (Třída IIb, úroveň B). |
Další stanoviska
expertů k některým markerům kardiovaskulárního rizika
Recentní shrnutí názorů na markery aterosklerózy publikovali Toth,
McCullough, Weger a Colley (Toth, 2010). Hodnotili roli CRP (identifikace
pacientů s normálním lipidovým profilem, ale se zvýšeným systémovým
zánětem, u kterých přináší benefit terapie statiny), myeloperoxidázy (MPO,
přímý vztah k aterogenezi prostřednictvím oxidace LDL částic a porušené
funkce HDL – chemickou modifikací a inaktivací ApoA1) a Lp-PLA2 (přímá
účast v aterogenezi modifikací lipidů a ovlivněním zánětu; hlavními
aktivními molekulami jsou lysofosfatidylcholin a oxidované mastné kyseliny).
Plát modifikovaný účinky Lp-PLA2 je více náchylný k ruptuře a
zvýšená koncentrace nebo aktivita Lp-PLA2 reklasifikuje riziko
kardiovaskulárních příhod. Současné stanovení CRP a Lp-PLA2 tuto
reklasifikaci upřesňuje (Toth, 2010). Kombinace CRP a Lp-PLA2 se již
dostala do panelu NCEP, výběr těchto dvou markerů je logicky oprávněný vzhledem
k jejich rozdílným charakteristikám a rozdílné účasti v procesu
aterogeneze (tabulky
Literatura
Franeková, J.: Příspěvek k hodnocení
stability ateromatózního plátu ve vztahu k rozvoji kardiovaskulárního
rizika. Disertační práce, Masarykova Univerzita, Brno, 2012.
Další informace
Klinická biochemie kardiovaskulárního
systému
Janka Franeková,
2012-01-10