Cytostatická terapie a její toxické účinky
Nežádoucí účinky terapie
mohou provázet kterékoliv podání léků, u nemocných hospitalizovaných na
interních odděleních bývá popisováno riziko nežádoucích účinků terapie kolem
20 %, z toho klinicky závažných
bývá kolem 10 %. V cytostatické protinádorové terapii však bývají
nežádoucí účinky pravidlem a jejich sledování se stalo nutnou součástí péče o
onkologického pacienta. V onkologii nemáme cytostatika působící selektivně
jen na nádorové buňky. Míra poškození tkání bývá odpovídající proliferační
aktivitě této tkáně. Běžně používaná cytostatika patří mezi alkylační látky,
antimetabolity, protinádorová antibiotika, rostlinné alkaloidy, případně
další léky, a bývají jen vzácně podávána v monoterapii. Častěji se
jedná o kombinovanou terapii. Při práci s cytostatiky je nutno
dodržovat bezpečnostní opatření a řídit se zvláštními směrnicemi vzhledem
k prokázanému cytotoxickému i mutagennímu působení cytostatik.
Také radioterapie
může být zdrojem vedlejších nežádoucích účinků. Nejčastěji se však jedná o
reakci kůže (erytém, suchost kůže, atrofie, hyperpigmentace, radiační vřed).
Při postižení sliznic jsou závažné zejména změny funkce střeva vedoucí
k průjmům.Známý je negativní efekt na krvetvornou tkáň a pohlavní orgány.
Někdy může vzniknout trvalá sterilita i po poměrně malých dávkách záření. Po
radioterapii může vzniknout radiační pneumonitida, fibróza, nefritida,
katarakta oční čočky i radiační vřed rohovky. Další možnou komplikací mohou být
sekundární indukované nádory. Při ozařování celotělovém nebo větších oblastí
těla dochází z celkové reakci organismu formou radiačního syndromu
s poškozením zejména krvetvorných orgánů, sliznic zažívacího traktu i CNS.
Současný rozvoj nových
diagnostických metodik, zejména PCR technik u různých genetických nádorových
syndromů i u takto nepodmíněných malignit s prokázanými molekulárními
alteracemi (např. kolorektální a pankreatické nádory) označuje malignity ,
které vyžadují zvláště agresivní iniciální terapii. Kromě dnes běžně aplikovaných
cytostatik je budoucnost nových terapeutických možností v chemoterapii
spatřována: ve využití nových látek atakujících nádorové buňky z různých
aspektů, pomocí monoklonálních protilátek proti povrchovým receptorům
(Cetuximab- EGFR , Transtuzumab – HER-2/neu), proti jednotlivým parametrům signálních
transdukčních cest (STI 571 – inhibuje receptor tyrosinkinázy či
farnesyltransferázové inhibitory proti Ras), pomocí inhibitorů kináz,
cyklin-dependentní kinázy, blokací angiogeneze, proti matrix
metaloproteinázám, proti drug resistentním genům, pomocí vakcín (peptide-pulse
genetically modified dendritic cells). Většina užitých postupů však působí
cytostaticky, ne cytotoxicky, a tak zůstává ještě mnoho problémů
k vyřešení – např. jak dlouho léčit apod. Nicméně u některých uvedených
metod se léčebná odpověď pohybuje až kolem 70 %, např. u gastrointestinálních
stromálních tumorů. Cesta eskalace dávek cytostatik s převodem
krvetvorných buněk se ukazuje v některých oblastech slepá. Naopak se
využívá zvýšení denzity dávek, které spočívá ve zkracování intervalů mezi
cykly. Tento postup vychází z cytokinetiky a předpokládá inhibici
nádorového růstu mezi cykly a limitaci výskytu resistentních linií při trvalé
kumulativní expozici chemoterapeutik. Objevují se možnosti využití synergismu
některých cytostatik s ozařováním (známý radiopotenciační efekt
cisplatiny), možné perspektivní oblasti užití monoklonálních protilátek proti
EGFR abundantně exprimovanému spinocelulárními nádorovými buňkami, stejně jako
možnosti selektivní inhibice signální cesty EGFR ovlivněním membránové
tyrosinkinázy i další perspektivní možnosti jako např. experimentální terapie
adenovirovými preparáty selektivně ničícími nádorové buňky. Naopak adenovirový
vektor Ad-p53 vnáší funkční gen p53 a tím obnovuje možnost apoptózy buněk po
terapii. To jsou však oblasti perspektivní, které však mohou v budoucnu
rozšířit i metody sledování toxicity terapie. Cytotoxický účinek chemoterapie
se projeví zejména na proliferující buňky, a to jak na nádorové, tak na ostatní
mitoticky aktivní buňky organismu, zejména krvetvorného systému,
gastrointestinálního traktu a další. Obecně lze předpokládat, že každé
předcházející poškození jater a ledvin – orgánů odpovědných za vylučování
cytostatik – může zvýšit toxicitu cytostatické terapie. Také současně podávané
jiné léky mohou možnou interakcí potencovat toxicitu cytostatik (alopurinol
spolu s 6-merkaptopurinem), mohou zesilovat efekt, nebo naopak
terapeutický efekt antagonizovat. Známým potenciačním efektem působí myorelaxancia
při terapii cyklofosfamidem, anodyna a antihistaminika podaná spolu
s prokarbazinem zase potencují útlum centrálního nervového systému. Byly
prokázány také nežádoucí interakce některých cytostatik s jinými léky.
Může pak dojít k vzájemnému ovlivnění léků . Obecně je známo, že terapie
kortikoidy zvyšuje riziko hypokalémie při současné léčbě diuretiky. Aktinomycin
D omezuje efekt penicilinu, deriváty nitrózourey amfotericinu B. Současné
podání prokarbazinu a sympatomimetik by vedlo k hypertenzní krizi. Zvýšení
toxicity cytostatika může způsobit jeho vytěsnění z vazby na
bílkovinu jiným lékem (metotrexát, merkaptopurin a salicyláty, barbituráty,
sulfonamidy) nebo blokádu jeho metabolické inaktivace (merkaptopurin
s alopurinolem) anebo zvýšení metabolické aktivace (cyklofosfamid a
barbituráty) či aditivním toxickým účinkem (zvýšení rizika nefrotoxicity
aminoglykosidovými antibiotiky při terapii cisplatinou). Stejně nežádoucí je oslabení
účinnosti cytostatika, např. steroidů antihistaminiky nebo barbituráty nebo
bleomycinu kyselinou askorbovou.
Toxicita se projevuje jako bezprostřední,
nastupující již po několika hodinách či dnech (nevolnost,
zvracení, záněty žil, lokální nekrózy, hyperurikémie a případně celý
laboratorní syndrom rychlého rozpadu nádorových buněk zahrnující také
hyperkalémii a hyperfosfatemii, dále anafylaxe, insuficience ledvin, kožní
vyrážka), časná, projevující se
během dnů až týdnů (leukopenie, trombocytopenie, alopecie, průjem, stomatitida,
megaloblastóza, oddálená, přicházející za několik týdnů až měsíců
(anémie, azoospermie, poškození jater, plicní fibróza, hyperpigmentace) a pozdní,
vyskytující se po měsících až letech (sterilita, hypogonadismus, sekundární
malignity). Toto bývají projevy obecné a společné různým cytostatikům. Kromě toho
existují další zvláštní formy toxicity typické pro jednotlivá cytostatika. Sem
patří z metabolických projevů
třeba paralytický ileus po vinca alkaloidech, hypokalcemie po
mitramycinu, retence tekutin působená estrogeny, cholestáza po merkaptopurinu, ”Addison-like
syndrom” po busulfanu, jaterní cirhóza způsobená metotrexátem.
Existují proto doporučení
vyšetření jednotlivých laboratorních parametrů vhodných pro sledování hepatotoxicity,
nefrotoxicity, myelotoxicity, kardiotoxicity, poruch imunity, metabolických
změn a dehydratace. Většinou je výskyt toxicity závislý také na dávce
podaného cytostatika, a to jak na dávce jednotlivé, tak na kumulativní dávce.
Léky působící hepatotoxicky mohou projevit svůj nežádoucí efekt dvojím mechanismem,
a to závislým na dávce, tj.
předvídatelný typ (většina cytostatik), kdy však práh toxicity může být
modifikován např. fenobarbitalem, nebo na dávce nezávislým (např.
metotrexát). Také nesprávné načasování jednotlivých dávek při opakovaném podání
cytostatik může postupně likvidovat i kmenové buňky vstupující do cyklu, aby
nahradily zničenou frakci proliferujícího poolu krvetvorných buněk. Efekt
některých cytostatik na hemopoetické buňky proliferující i klidové uvádí
podrobněji doporučená literatura. Dle stupnice WHO dělíme výskyt nežádoucích
vedlejších účinků cytostatik podle 4 stupňového hodnocení. Pro biochemické
parametry platí, že 1,25násobek referenční hodnoty představuje toxicitu 1.
stupně, 2,5násobek druhého stupně, 5násobek třetího stupně a 10násobek
čtvrtého, nejtěžšího stupně toxicity .
Literatura
Klener, P.:Protinádorová
chemoterapie, Galén, Praha 1996,
Vorlíček, J.: Klinická
onkologie, Masarykova Universita , Brno 1999
Další informace
Miroslava Nekulová
recenzoval Jindřich
Macháček