etylénglykol (ethylene glycol), C2H6O2
Antidotum: fomepizol, 4-methylpyrazol, Antizol (Orphan Pharmaceuticals AG, 1 amp po 1,5 ml = 1,5 g)
Otrava etylénglykolem je závažný, život ohrožující stav s rozvojem nefrotoxicity (akutní tubulární nekróza), hepatotoxicitou, postižením CNS a kardiovaskulárními komplikacemi, vyznačující se metabolickou acidózou a patologicky zvýšenou hodnotou osmolálního okna. Vyskytuje se častěji u mužů, náhodné požití je časté u dětí.
Sebevražedné nebo náhodné požití per os. Frekvence hlášených otrav se v České republice udává rozdílně v různých zdrojích a pohybuje se kolem 40 až 60 otrav ročně (údaje z roků 2000 – 2002). Tyto údaje kontrastují s frekvencí ve Spojených státech (v roce 1997 hlášeno 4800 případů, v roce 1998 hlášeno 6000 případů a to se toto množství považuje za podhodnocené). Obvykle udávaná letální dávka je 1,0 – 1,5 ml/kg hmotnosti nebo 100 ml pro dospělé. U většiny otrav v ČR je množství požitého etylénglykolu nad letální dávku. Udávaná mortalita se ale liší, je nízká (kolem 10 %) při včasném stanovení diagnózy a léčbě, ale může být až 50 %. Toxická koncentrace etylénglykolu v krvi je kolem 0,2 g/l (3 mmol/l) a letální cca 10x vyšší.
Diagnózu intoxikace etylénglykolem (kriteria AACT, American Academy of Clinical Toxicology, 1999) lze učinit v případě, že
· byla určena koncentrace etylénglykolu v plazmě nad 0,2 g/l (nad 3 mmol/l),
· nebo je-li dokumentovaná recentní anamnéza požití toxického množství etylénglykolu před hodinami se současným vzestupem osmolálního okna nad 10 mmol/kg,
· nebo je-li anamnestické nebo významné klinické podezření na otravu etylénglykolem při splnění nejméně dvou následujících kriterií: arteriální pH pod 7,30, hydrogenkarbonát (bikarbonát) pod 20 mmol/l (tj. base excess pod 4,5 mmol/l), osmolální okno nad 10 mmol/kg, v moči jsou přítomny krystaly kalciumoxalátu
Etylénglykol se rychle vstřebává již v žaludku a dále v tenkém střevě, má rychlou distribuci v tělesných kompartmentech. Metabolity mohou být přítomny v těle řadu dnů. Etylénglykol je konvertován alkoholdehydrogenázou (EC 1.1.1.1) na glykoaldehyd, který se dále mění na kyselinu glykolovou (glykolát) aldehyddehydrogenázou (EC 1.2.1.3). Glykolát se metabolizuje na glyoxylát (reakci katalyzuje laktátdehydrogenáza) a oxalát (xantinoxidázou), tento metabolický krok je závislý na thiaminu a pyridoxinu. Metabolické produkty jsou příčinou toxicity, z hlediska rozvoje acidózy je nejdůležitějším toxickým metabolitem kyselina glykolová, současně se zvyšuje konverze pyruvátu na laktát. Precipitace kalciumoxalátu může být příčinou tubulární nekrózy.
Lze jej rozdělit do 3 fází, i když variabilita projevů je vysoká:
· V první fázi je podobně jako u intoxikace etanolem přítomna deprese CNS (zmatenost, halucinace, ataxie, setřená řeč, bezvědomí s otokem mozku). Tato fáze se vyskytuje obvykle mezi 6 – 2 hodinou po požití.
· Druhá fáze je typická rozvojem metabolické acidózy s kardiovaskulárními projevy. Je tachykardie, hypertenze, nauzea, zvracení, hyperventilace, tvorba oxalátových krystalů vede k hypokalcémii s následujícími svalovými křečemi. Mohou se objevit multiorgánová poškození (srdeční selhání, toxická kardiomyopatie, bronchopneumonie, ARDS, hepatotoxické projevy se zvýšením transamináz, které jsou obvykle reversibilní ). Toto období je mezi 12. až 24. hodinou po požití.
· Třetí fáze je mezi 24 až 72 hodinami po intoxikaci a především jsou postiženy ledviny přímým účinkem glykolové kyseliny a (s menším podílem) precipitací kalciumoxalátu v ledvinových tubulech. Rozvíjí se akutní tubulární nekróza s postižením proximálního tubulárního aparátu s oligurií až anurií. Lze prokázat krystaly oxalátu v moči. Další depozita kalciumoxalátu mohou být v střevní mukóze, játrech, mozku, srdci, plicích a v intersticiu ledvin. Pokud je otrava neléčená, je obvykle fatální během 24 až 36 hodin.
Minimální sestava vyšetření zahrnuje pH a krevní plyny, v plazmě iontogram (výpočet anion gap, případně s korekcí na albumin), glukózu, ureu, osmolalitu (měřenou) a osmolalitu vypočítanou (aby bylo možné určit osmolální okno). Dominující poruchou je metabolická acidóza ze zvýšení neměřených aniontů s acidémií (pH často pod 7,15, může být i pod 7,00), zvýšení korigovaného anion gap, je zvýšený osmolální gap nad 10 mmol/kg (intoxikace těkavou látkou). Oxalátové krystaly jsou přítomny v močovém sedimentu a patří mezi diagnostické známky, ale vyskytují se později (potřebný čas zmetabolizování) a jen asi u 50 % pacientů.
Součástí vyšetření je dále základní toxikologická analýza, stanovení ketolátek v moči (případně v plazmě, lze použít orientačně i proužky pro průkaz ketonů v moči), laktátu, kreatininu. Plazmatická koncentrace kreatininu je částečně závislá na požité dávce a mohou se vyskytnout hodnoty přes 1000 umol/l. Maximální aktivita transamináz obvykle nad desetinásobek horní referenční meze. Může se vyskytnou hypokalcémie (tvorba kalciumoxalátových krystalů v moči a depozit v různých tkáních). Monitorování laboratorních ukazatelů během prvního dne od přijetí je nutné ve dvou- až čtyřhodinových intervalech.
Mělo by být dostupné stanovení ethanolu a ostatních těkavých látek v krvi (obvykle je k dispozici až ex post).
Velmi jednoduchý nepřímý průkaz přichází v úvahu u výrobků, které byly označeny fluoresceinem (barvivo poskytující fluorescenci při vystavení ultrafialovému světlu), který se přidává do nemrznoucích směsí za účelem detekce úniku tekutin z topných těles. Falešná pozitivita i negativita je ale možná (McStay, 2007).
Ostatní příčiny hyperventilace s poruchami bezvědomí nebo příčiny metabolické acidózy zvyšující anion gap. Mnemotechnická pomůcka „MUDPILES“ = Methanol, Uremie, Diabetická ketoacidóza, Paraldehyd nebo Paracetamol, INH (nebo Iron, sole železa), Laktát, Ethanol nebo Ethylenglykol, Salicyláty, případně „SEAL DUMP“ = Salicyláty, Etylénglykol, Alkohol, Laktát, Diabetická ketoacidóza, Urémie, Methanol, Paraldehyd nebo Paracetamol. Důležitou diferenciálně diagnostickou známkou je nepřítomnost zápachu etanolu v dechu při příznacích připomínajících opilost.
První pomoc musí směřovat ke zpomalení metabolismu etylénglykolu na toxické produkty, což je možné zajistit podáním etanolu per os nebo infuzí. Základem terapie na jednotce intenzívní péče je aplikace ethanolu nebo fomepizolu a hemodialýza.
Ethanol se aplikuje k dosažení koncentrace kolem 1,0 – 1,5 promile (22 – 33 mmol/l). Principem terapie je inhibice konverze etylénglykolu na toxické metabolity při 100x vyšší afinitě ethanolu k alkoholdehydrogenáze. Aplikuje se 10% ethanol v 5% glukóze, úvodní dávka 8 - 10 ml/kg ve 30-ti minutové infuzi, udržovací dávkování 1,4 – 2,0 ml/kg za hodinu. Pokud se intoxikuje chronický alkoholik, aplikuje se ethanolu více. Nevýhodou je aditivní efekt na depresi CNS způsobenou etylénglykolem, obtížně predikovatelná kinetika ethanolu v krvi, riziko hypoglykémie a nutnost frekventního monitorování koncentrace ethanolu. Aplikaci ethanolu může nahradit podávání fomepizolu, zejména u dětí.
Principem terapie fomepizolem (antizol, 8000x vyšší afinita k alkoholdehydrogenáze) je inhibice aktivity alkoholdehydrogenázy, takže se zablokuje vznik toxických metabolitů a etylénglykol se vylučuje močí. Fomepizol se podává v iniciální dávce 15 mg/kg, dále 10 mg/kg každých 12 hodin (celkem 4 dávky) a pak 15 mg/kg každých 12 hodin. Dávky se upravují při dialýze. Aplikace fomepizolu se provádí pomalou nitrožilní infuzí během 30 minut. Možnými nežádoucími účinky jsou bradykardie, poruchy vědomí, bolesti hlavy, zvýšení transamináz, eozinofilie a rash.
Dialýza (včetně peritoneální dialýzy) není vždy nutná při efektivní terapii fomepizolem, je ale nutná při závažné acidóze s acidémií (pH pod 7,25), při zhoršených vitálních funkcích a renálním selhání. Indikační koncentrací pro hemodialýzu je hodnota 0,5 g/l (8 mmol/l) etylénglykolu v plazmě. Postižení ledvin může přejít do chronického stadia až u třetiny pacientů. V některých případech přetrvává nutnost dialýzy i několik měsíců.
Dále je nutná podpora vitálních funkcí, laváž žaludku (v prvních hodinách). Alkalizace hydrogenkarbonátem u těžkých odchylek pH (metabolickou acidózu lze i zmírnit odsáváním žaludečního obsahu po stimulaci pentagastrinem), alkalizuje se vždy s vědomím, že se má podat startovací dávka, pH se při alkalizaci nesmí dostat přes hodnotu 7,25. Alkalizace hydrogenkarbonátem může prohloubit hypokalcémii. Podávají se vitaminy řady B, doporučeny jsou thiamin (B1) a pyridoxin (B6) v dávkách 100 mg za den, případně se doporučují foláty. Při rozvoji hypokalcémie s křečemi je nutné podat parenterálně kalcium glukonát nebo kalcium chlorid.
Podobný stav se může rozvinout při intoxikaci propylénglykolem, který se používá jako vehiculum řady léků. Je rovněž metabolizován alkoholdehydrogenázou, rozvíjí se metabolická acidóza se zvýšením osmolality a osmolálního okna, je pozitivní anion gap (korigovaný), je přítomna laktátová acidóza. Pro úpravy acidobazické poruchy postačí vysazení léku.
Praktické poznámky
· Otrava je suspektní u hyperventilujícího pacienta při rozvoji metabolické acidózy s acidémií, je-li zvýšené osmolální okno (a nejde o intoxikaci ethanolem) s nálezem krystalů oxalátu v moči a akutní tubulární nekrózou s oligurií a příslušnými anamnestickými údaji.
· První pomoc představuje aplikace ethanolu (podobně jako u intoxikace methanolem).
· Základem terapie je ethanol nebo fomepizol (Antizol), hemodialýza, korekce acidobazické rovnováhy a podpora vitálních funkcí. Dostupnost fomepizolu je z cenových důvodů omezena na vybraná centra.
Další informace
Poruchy vnitřního prostředí u intoxikací
Antonín Jabor
Recenze Antonín Kazda