Trombofilní stavy - rozdělení podle příčiny
Vysoké koncentrace koagulačních faktorů
vrozené:
– zvýšení protrombinu
– zvýšení FVIII
– zvýšení FIX
– zvýšení FXI
– zvýšení fibrinogenu
– zvýšení PAI
získané:
– gravidita a šetinedělí
– malignita
– zánět
Porušené regulace koagulace
nedostatek inhibitorů:
– pokles antitrombinu
– pokles proteinu C
– pokles proteinu S
– deficit TFPI
– deficit trombomodulinu
rezistence faktorů na inhibitory: Mutace FV (Leiden, Cambridge)
dysfunkce receptoru pro protein C
Nízké hladiny nebo dysfunkční faktory
– pokles FXIII
– pokles FXII
– pokles prekallikreinu
– dysfibrinogenemie
Trombofilie provázející metabolické poruchy
– hyperhomocystinemie
– vysoké koncentrace lipoproteinu a
Trombofilie při nedostatečné aktivaci fibrinolýzy (tPA)
Autoimunitní trombofilie (antifosfolipidový syndrom)
Vysoké koncentrace koagulačních faktorů
Vrozené trombofilní stavy
Zvýšení hladiny protrombinu
Řadí se sem vzestup hladiny spojený s mutací 20210 G – A. Hladina je pak >130 %.
Četnost: 1-2 % populace
Riziko trombozy: heterozygoti cca 2-3x
Zvýšení faktoru VIII
S rizikem je spojena hladina >150 %, při zvyšující se hladině riziko stoupá
Četnost: 11 % populace
Riziko trombosy: až 6x (vysoké riziko opakování trombembolismu po vysazení warfarinu)
Pozn: při zjištění vysoké hladiny FVIII nesouvisející se zánětem – tedy opakovaně během sledování při warfarinizaci – je doporučeno prodloužit dobu warfarinizace déle, než na doporučovanou dobu (6 měsíců nestačí), při kratším podávání warfarinu je vyšší riziko recidiv než u jiných trombofilií.
Zvýšení faktoru IX
S rizikem je spojena hladina >120 %, při zvyšující se hladině riziko stoupá
Četnost: 10 % populace
Riziko: hladiny >120 % a <150 % 2 - 3x
hladiny >150 % 4 - 5x
Pozn: riziko je vyšší u žen a zvyšuje se věkem
U žen užívajících antikoncepci bývá nález zvýšené hladiny spojen spíše s menším rizikem – neznámý protektivní vliv antikoncepce
Zvýšení faktoru XI
Není jasné, zda zvýšení je důsledkem mutace nebo vyšší produkce ve stáří. Riziko je významnější až ve vyšším věku.
S rizikem je spojena hladina
Četnost: 10 %
Riziko: nekvantifikováno
Etiol – 1. nadměrné množství FXI, který je k dispozici pro aktivaci trombinem, vysoké hladiny IIa pak aktivují TAFI, takže je tlumena fibrinolýza.
Zvýšení fibrinogenu
Vzestup při zánětu.Riziko při vzestupu izoformy s atypickým gama řetězcem, který má přídatné vazné místo pro trombin a FXIII a je rezistentní vůči fibrinolýze (vztah spíše k ICHS než k tromboze)
Zvýšení PAI 1
Polymorfismus genu pro PAI1: 4G/4G
Snad vyšší incidence tepenných tromboz.
Sekundární vzestup PAI – v graviditě, zánětu – protein akutní fáze
Získané trombofilní stavy:
Gravidita
V graviditě stoupá: FVIII, FVII, FII, FX, FIX, FXI, fibrinogen, PAI-1, PAI-2, TAFI
Klesá hladina proteinu S. Způsobeno vysokou hladinou estrogenů. Po porodu vymizí ochranný vliv anexinu V produkovaného placentou a riziko trombozy se ještě zvýší. Během šestinedělí pak postupně klesá.
Zánět
Stoupá fibrinogen, FVIII, dále je riziko nadměrné exprese TF na aktivovaných monocytech nebo na endotelu. Přes aktivaci endotelu, trombocytů nebo leukocytů se uplatní cytokiny. Při sepsích je potlačena fibrinolýza zvýšením hladiny TAFI a PAI-1.
Malignita – autokrinní nebo parakrinní nadprodukce TF, cytokinová aktivace endotelu, PLT, leuko.
Porušené regulace koagulace
Nedostatek inhibitorů
Deficit antitrombinu III
Geneticky podložený asi u 0,02 % populace.
U vrozeného deficitu 2 typy - kvantitativní pokles intaktní molekuly, nebo kvantitativně normální defektní molekula.
· Získaný deficit – medikace estrogeny (HAK, HRT),
· Ci hepatis – poklesy na 30-40 %, ještě hlubší pokles při jaterním selhání,, po transpl. jater.
· Konzumpce při polytraumatu, DIC, gestoze – zejména u HELLP
· Kritická hladina je pod 50 %, u těhotných již pod 80%
· Novorozenci mají 50-60 %, je ale částečně substituováno vyšším alfa2makroglobulinem. Projeví se ale u sepsí či virových infektů novorozenců, zejména nedonošených.
Deficit proteinu C
Četnost v populaci 0,2 – 0,4%, riziko trombozy 8-10x vyšší. Projevy začínají již v dětském věku
Získaný defekt – antagonisté K vitaminu, sepse spojené s intenzivní zánětlivou aktivací endotelu (meningokok C) ale i jiné těžké sepse, kde je PC spotřebováván při zánětlivé aktivaci endotelu.
CAVE – možnost warfarinové nekrozy v úvodu nasazení antagonistů K vitaminu!!
Deficit proteinu S
Vrozený deficit je u 1-5 % populace, kombinují se jak kvantitaivní deficity tak funkční defekty.
Heterozygot má asi 5-10x větší riziko trombozy.
Antikoagulačně se projeví jen Free PS, vázaný na C4bBP má jiné funkce v kaskádě komplementu.
Získané deficity – léčbou estrogeny (HAK, HRT), gravidita.
Deficit TFPI
Kongenitální deficit zatím nenalezen
Nalezeny polymorfismy genu pro TFPI, které ovlivňují funkci. Zatím neověřeno.
Deficit trombomodulinu
Vzácné
Rezistence faktorů na inhibitory
· APC rezistence - rezistence FV na účinek aktivovaného proteinu C. Známo několik typů mutací FV.
· FV Leiden – Místo Arg 506 je v této pozici Gly. Nedojde k rozštěpení akt. proteinem C, navíc takto změněný FV není schopen kofaktorové funkce při štěpení FVIIIa. Četnost 3-15 %
· FV Cambridge – Nahrazení Arg 306 Threoninem. – méně významná než předchozí
· Ostatní – Haplotyp HR2, Asijské typy mutace – všeobecně méně trombofilně významné.
· Pokles FV – projeví se klinicky i v testech jako APCR, !! na kombinace s FV Leiden heterozygotní formy – projeví se pak jako homozygotní.
FV Leiden heterozygot 7x vyšší riziko vzniku trombozy zejména v kombinaci s jiným protrombotickým činitelem (operace, imobilizace, estrogeny, gravidita, obezita), většinou nebývají v ileofemorální oblasti.
FV Leiden homozygot 50-100x větší riziko trombozy.
Pokud v anamnéze nejsou trombozy do cca 70 let věku, je i u osob s pozitivním FVL patrně jiná ochranná mutace kompenzující rezistenci FV (vyšší hladiny annexinu V u poměrně rozšířené mutace genu pro jeho syntézu, mutace genu pro TFPI vedoucí k jeho zvýšení a podobně)
Nízké hladiny nebo dysfunkční faktory
Dysfibrinogenemie
Mutací je velké množství (asi 260), některé jsou v němých místech, jiné mají antikoagulační dopad. Protrombogenních je asi 20%
Dysfunkce FXIII
Způsobí nestabilitu fibrinové sítě a její nadměrně rychlou lýzu. Tromby se snadno uvolňují.
Deficit nebo dysfunkce FXII
Vede k nedostatečné fibrinolýze. Je vzácný. Obdobně i pokles prekalikreinu. Oba ale nadměrně prodlužují aPTT.
Trombofilie provázející metabolické poruchy
Hyperhomocystinemie (hHcy)
Homocystein (Hcy) je neesenciální sirná aminokyselina, která je meziproduktem metabolické přeměny methioninu na cystein.
Od poloviny 90. let je známo, že zvýšená koncentrace homocysteinu, se častěji vyskytuje u kardiovaskulárních chorob a tromboembolické nemoci, ale je častěji prokazována i u dalších chorob:
· Alzheimerova choroba, demence, poruchy kognitivních funkcí
· U gravidních žen je spojena s rekurentními spontánními aborty a abrupcemi placenty
· Rozštěpové vady páteře, defekty uzavírání neurální trubice, poruchy morfogeneze srdce a obličeje
Homocystein indukuje expresi TF na monocytech a makrofázích, a tak zvyšuje pohotovost k tromboze v arteriálním (AS pláty) tak venosním řečišti. Kromě toho ještě zvyšuje v endoteliích a v hladké svalovině produkci PAI-1 a tím snižuje kompenzační fibrinolytickou aktivitu. Na endotelu dále inhibuje expresi trombomodulinu (blokuje tedy aktivaci proteinu C) a zvyšuje aktivitu FXII a FV v plazmě.
Vyšetřují se jak bazální hladiny, tak po zátěži methioninem.
Příčinou těžké hHcy je zpravidla deficience CBS (cystathionin-beta syntáza, aktivita závislá na vitaminu B6), MTHFR (metylentetrahydrofolátreduktáza) i enzymů metabolické přeměny metyl-kobalaminu.
Mírná nebo středně těžká hHcy je nejčastěji způsobena termolabilní variantou MTHFR (homozygotní mutace autosomálně recesivní – 10 – 20% běžné populace) a exogenními příčinami – (sub)klinické karence vitamínu B12, kyseliny listové a vitaminu B6.
Methioninová intolerance bývá nejčastěji zapříčiněna heterozygocií deficience CBS a (sub)klinickou karencí vitaminu B6.
Hyperhomocystinemie je jako jeden z uremických toxinů zvýšena i u osob v CHRI, a také zde zvyšuje trombofilní riziko.
Zvýšení lipoproteinu (a)
Inhibuje fibrinolýzu vazbou na endoteliální receptor pro plazminogen a brání tvorbě plazminu v místě aktivace koagulace. Další efekt je přes inhibici aktivity TFPI, který na sebe naváže a tak se sníží schonpost inhibice TF/VIIa a TF/VIIa/Xa.
Soubor různě závažných projevů způsobený přítomností protilátek zaměřených pro fosfolipidům buněčných stěn. Pokud prodlužují koagulační časy závislé na fosfolipidech, označujeme je jako lupus antikoagulans (LA). Objevují se při revmatických chorobách, u lymfomů, při některých infektech (přechodně, pouze laboratorně). LA může jevit i faktorovou specifitu a může se projevit jako krvácivý stav. Nejčastěji vede ale k trombofilii. LA ruší ochranný vliv annexinu a aktivují endotel, trombocyty, monocyty. Navíc znemožní aktivaci proteinu C, S nebo sníží účinnost antitrombinu, trombomodulinu. Aktivace trombocytů se také často projeví jako trombopenie. Gravidita vždy výrazně zhorší riziko způsobené LA, protože je omezen ochranný vliv annexinu, může se i v graviditě poprvé manifestovat. Často je příčinou recidivujících abortů.
Literatura:
Kvasnička:Trombofilie a trombotické stavy v klinické praxi, Grada 2003
Další informace:
Eva Fenclová