CRP (C-reaktivní
protein) je jedním z biomarkerů,
které mají vztah ke kardiovaskulárnímu
riziku.
|
Název |
C-reaktivní protein |
|
Alternativní
názvy, synonyma |
CRP |
|
Popis
molekuly |
C-reaktivní protein (CRP) je protein
akutní fáze, jeho fyziologickou funkcí je vazba na fosfocholin, který se tvoří
na povrchu odumřelých buněk (bakterií), což vede k aktivaci
komplementového systému cestou C1q komplexu. Patří do skupiny pentraxinových
proteinů, monomer má molekulovou hmotnost 25 106 Da, obsahuje 224
aminokyselin. Protein tvoří prstencovitý pentamerický disk tvořený pěti
nekovalentně vázanými neglykosylovanými podjednotkami. |
|
Tvorba,
syntéza |
Tvoří se v játrech a
v tukových buňkách. Podnětem k syntéze je především zvýšená
koncentrace proinflamatorních cytokinů (hlavně IL-6). Koncentraci v krvi
ovlivňuje především jaterní syntéza CRP. Z hepatocytů je CRP přímo
secernován do krve, v plazmě je volně rozpustný. |
|
Poločas
eliminace |
Biologický poločas eliminace je
poměrně krátký, 18 -19 hodin pro cirkulující CRP, po vazbě na ligandy může
být eliminace mnohem rychlejší, udává se 5 – 9 hodin . |
|
Biologická
variabilita |
Velmi vysoká biologická variabilita
CRP je faktorem který z části diskriminuje CRP v posouzení
individuálního kardiovaskulárního rizika. Intraindividuální variabilita je
42,2 %, interindividuální variabilita je 76,3 %. (http://westgard.com/biodatabase1.htm) |
|
Eliminace,
odbourávání |
CRP je z těla eliminován
fagocytózou makrofágy společně s opsonisovaným ligandem. Vylučuje se společně
s nekrotickými a apoptotickými buňkami. |
|
Dynamika změn |
Normální syntetická rychlost CRP
v hepatocytech je 1-10 mg/den, během akutního zánětu se zvyšuje až na
1g/den. Zvýšené koncentrace CRP nacházíme už 2 hodiny po inzultu
s peakem po 48 hodinách. |
Vztah
k patofyziologii
CRP je především proteinem akutní fáze, reaguje prudkým nárůstem syntézy
při akutní infekci, zvýšené koncentrace nacházíme i u chronických zánětlivých onemocnění
a maligních onemocnění. Tyto stavy jsou spojeny se zvýšenou syntézou
interleukinů (především IL-6), které jsou stimulem pro intrahepatální syntézu
CRP. Studie z posledních desetiletí ukázaly mírně zvýšené bazální
koncentrace CRP u pacientů s diabetem, hypertenzí a kardiovaskulárními
nemocemi. Analýza dlouhodobě probíhajících populačních studií ukázala asociaci
mezi koncentrací CRP a výskytem kardiovaskulárních příhod. Zdá se, že CRP je
spíše markerem zvýšeného rizika kardiovaskulárních onemocnění, bez přímé role
v patogenezi aterosklerózy. Některé práce však popisují přímý vztah CRP
k endotelové dysfunkci prostřednictvím ovlivnění aktivity endotelové
syntázy oxidu dusnatého (eNOS), dále se popisuje vztah CRP k poklesu
prostacyklinu, který je inhibitorem agregace destiček a proliferace hladkých
svalových buněk. Udává se také, že CRP má vztah k fibrinolýze (Devaraj,
2011).
Možnosti
stanovení
Preanalytická fáze: Nevyžaduje
zvláštní přípravu pacienta ani zvláštní zacházení se vzorkem, vzhledem k biologické
variabilitě je pro určení homeostatického bodu potřeba opakovat odběr..
Vlastní stanovení: CRP
není specifickým markerem pro intravaskulární zánět a navíc se v běžné
praxi na jeho stanovení používají metody, které nejsou ve většině případů dostatečně
citlivé pro detekci intravaskulárního zánětu. K tomuto účelu se
používají testy s upravenou analytickou citlivostí tak, aby bylo možné co
nejpřesněji měřit hodnoty v nízké oblasti (kolem 1 - 2 mg/l), které nejsou
reakcí na akutní zánětlivé onemocnění (obvykle hodnoty nad 10 mg/l). Jedná se o
tzv. (ultra)senzitivní stanovení CRP (hsCRP). Stanovení senzitivního CRP je
běžně dostupné, k dispozici jsou aplikace metod na automatické
analyzátory. Jsou dostupné metody ve variantách, které s dostatečnou spolehlivostí
poskytují výsledky jak v „ultrasenzitivní“ oblasti koncentrací, tak
v oblasti běžně zjišťovaných hodnot při zánětech.
Referenční
hodnoty, cut-off hodnoty: Použití referenčních hodnot je vzhledem
k nízkému indexu individuality nevhodné. V klinické praxi používáme
cut-off hodnotu pro systémový zánět: CRP > 5 mg/l, pro predikci rizika
kardiovaskulárních onemocnění se používají kategorie rizika - CRP < l mg/l:
nízké riziko; CRP 1 – 3 mg/l: střední riziko a CRP > 3 mg/l: vysoké riziko
(Bard, 2005). Vzhledem k vysoké biologické variabilitě CRP má toto členění
jistě své limitace. Objevují se práce
posouvající cut-off rizikové koncentrace CRP pro kardiovaskulární onemocnění na
hodnoty nad 10 mg/l (Januzzi, Symposium ProCardio, 2011).
Význam
stanovení a interpretace
Ve vztahu ke kardiovaskulárním onemocněním je indikace a interpretace
vyšetření CRP definována v NCEP ATP III panelu a také v novějších
guidelines. Vyšetření CRP je doporučováno u pacientů se středním rizikem
kardiovaskulárních onemocnění, jeho zvýšené koncentrace reklasifikují pacienta
do kategorie s vysokým rizikem. Je sporné, zda stanovení CRP má přidanou
hodnotu ke skórovacím systémům pro odhad kardiovaskulárního rizika nebo
akutního koronárního syndromu (Kaski, 2010). Problémem při interpretaci
výsledků je vysoká biologická variabilita CRP, což znamená, že při opakovaném
vyšetření jen fakt samotné biologické variability může pacienta
„reklasifikovat“. Vysoká biologická variabilita by pro zjištění homeostatického
bodu pacienta vyžadovala opakované odběry vzorků (10 a vícekrát) nebo velice opatrné hodnocení.
Stanovisko expertů je uvedeno v kapitole 2.5.
Výsledky
klinických studií
Nejvíce dat pro vztah zánětlivých markerů ke kardiovaskulárním
komplikacím je publikováno pro CRP. Už v roce 1998 Ridker uvádí výsledky
studie, kde koncentrace CRP byly asociovány s příštím výskytem IM (Ridker,
1998). Výsledky metaanalýzy 22 studií ukazují (US Preventive Service Task
Force), že koncentrace CRP ≥ 3
mg/l byly spojeny až se 60% vzestupem rizika koronární příhody. Asociace
koncentrace CRP a kardiovaskulárních příhod je na rozsáhlých souborech pacientů
statisticky velice robustní, ale zkušenosti z mnoha epidemiologických
studií připisují CRP pouze střední schopnost predikce kardiovaskulárních
příhod. Navíc C statistika pro CRP v porovnání se standardními rizikovými
modely přináší pouze malou změnu v diskriminaci (Heart Protection Study
Collaborative Group, 2011, Bickel 2002). Všeobecně se tedy akceptuje, že
vaskulární zánět má roli v aterogenezi, ale diskutuje se, jak přispěje
stanovení CRP k upřesnění individuálního rizika u konkrétních pacientů
v primární prevenci. Očekávalo se, že výsledky studie Jupiter publikované
v roce 2008 (Ridker, 2008, Ridker, 2009) upřesní místo senzitivního
stanovení CRP v predikci kardiovaskulárního rizika. Jednalo se o
prospektivní randomizovanou studii na skupině 15 548 zdravých mužů a žen,
podáván byl rosuvastatinu 20 (mg) versus placebo. Průměrný věk účastníků studie
byl 66 let, medián pro LDL cholesterol 2,8 mmol/l a průměrné CRP bylo 4,2 mg/l.
Při použití Reynoldsova rizikového skóre bylo průměrné riziko mezi 10 – 15 %.
End pointy byly nefatální infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, nestabilní
AP, revaskularizace nebo kardiální smrt. Follow-up byl 5 let, medián sledování
1,9 roku. Autoři vycházeli z hypotézy, že rosuvastatin v dávce 20 mg
denně sníží výskyt první kardiovaskulární příhody v porovnání
s placebovou skupinou u zdravých mužů a žen s LDL cholesterolem pod
3,37 mmol/l, u kterých je zvýšené riziko dáno koncentrací hsCRP nad 2 mg/l a
více. Závěry studie byly publikovány optimisticky: nejvíce ze statinové terapie
profitovali muži a ženy, u kterých došlo k poklesu LDL cholesterolu pod 1,8
mmol/l a současně k poklesu hsCRP pod 2 mg/l. U těchto jedinců byla
perioda bez kardiovaskulární příhody nejdelší (a delší než u skupiny, kde došlo
pouze k poklesu koncentrace LDL cholesterolu). K výsledkům se ale
někteří autoři postavili kriticky (Shah, 2009, McCormack, 2010). Například
McCormack uvádí, že studie Jupiter nepřinesla odpověď na otázku, zda může
použití hsCRP v klinické praxi vést k redukci kardiovaskulárních
příhod. Autor vytýká studii především nevhodnou analýzu podskupin, použití
jednotné dávky Rosuvastatinu bez její titrace. Výsledky studie postrádají
hodnocení end pointů ve vztahu k velikosti poklesu LDL cholesterolu a
hsCRP (rozdělení skupin pouze podle určených cut-off). I v léčené skupině
pacientů, kde došlo k poklesu CRP pod 1 mg/l, ale nedošlo k poklesu
LDL pod 1,8 mmol/l, nebyl prokázán benfit
(McCormack, 2010). Podobně Shah považuje příspěvek CRP ke stratifikaci
rizika a reklasifikaci jedinců do skupiny s vyšším rizikem za malý a
nekonsistentní (Shah, 2009).
CRP
je markerem, který je bohatě popsán v literatuře a nevyžaduje proto
podrobnější popis. Má jednoznačný vztah k aterosklerotickým komplikacím
v epidemiologických studiích, byly vypracovány metody pro jeho spolehlivé
automatické měření a byly uvedeny do klinické praxe, byl zapracován do
guidelines pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Jeho uplatnění v klinické
praxi je navzdory tomu omezené, přidaná hodnota při odhadu individuálního
kardiovaskulárního rizika je spíše sporná. Zatím se nestal běžně používaným
markerem pro odhad kardiovaskulárního rizika v rutinní kardiologické praxi
a je otázkou, zda data z poslední doby nepovedou k přehodnocení jeho
role a použití jen u selektovaných skupin pacientů.
Literatura
Franeková, J.: Příspěvek k hodnocení
stability ateromatózního plátu ve vztahu k rozvoji kardiovaskulárního
rizika. Disertační práce, Masarykova Univerzita, Brno, 2012.
Další informace
Klinická biochemie kardiovaskulárního
systému
Janka Franeková,
2012-01-10