SAA (Sérový
amyloid A) je jedním z biomarkerů,
které mají vztah ke kardiovaskulárnímu
riziku.
|
Název |
Sérový amyloid A |
|
Alternativní
názvy, synonyma |
Serum amyloid A, SAA |
|
Popis
molekuly |
Patří do rodiny A proteinů, existuje
v různých izoformách (m.h. 11000 až 14000 g/mol, obvykle se udává 12 500 kDa, geny SAA1 a SAA2 na chromosomu 11p15.4-15.1).
SAA3 má gen lokalizován na chromosomu 11p15.1-p14, jedná se o pseudogen,
který negeneruje mRNA (resp. proteiny). Proteiny SAA1 a SAA2 se označují jako
acute phase SAA (A-SAA). Sérový amyloid A4, alternativní název C-SAA
(konstitutivní SAA, SAA4), gen lokalizován na chromosomu 11p15.1-p14, patří
mezi klidově secernované proteiny v různých tkáních, jeho role není zcela
objasněna. |
|
Tvorba,
syntéza |
Syntéza a sekrece SAA je
zprostředkována cytokiny, především IL1, IL6 a TNFalfa. Takto je ovlivněna
především syntéza SAA v hepatocytech, ale dokumentována byla i syntéza SAA v
jiných tkáních, hlavně v tukové tkáni, endotelu cévní stěny, hladkými
svalovými buňkami, makrofágy, pěnovými buňkami a dalšími tkáněmi (Nakayama,
1993, Upragarin, 2005, Carty, 2009, Uhlar, 1999). V játrech se syntetizuje
SAA1, SAA2 a SAA4. SAA1 a SAA2 jsou v játrech a dalších tkáních produkovány
po zánětlivé stimulaci, SAA4 je produkován v klidové fázi (konstitutivněě).
Při normálních koncentracích se SAA váže na částice HDL, čímž dochází k
formaci různých frakcí HDL, které obsahují predominantně ApoA1, ale část
obsahuje SAA. |
|
Poločas
eliminace |
Není přesně znám, předpokládá se
přibližně hodina. |
|
Biologická
variabilita |
Biologická variabilita SAA je vysoká,
kritická diference je přes 70 % a interindividuální variabilita přesahuje
více než dvojnásobně variabilitu intraindividuální, CVi - 25 %, CVg - 61 %, II 0,41 (d´Eril, 2001). Koncentrace
SAA je proto nutné monitorovat v čase, použití referenčních rozmezí je málo
přínosné. |
|
Eliminace,
odbourávání |
Pokles koncentrací SAA je evidentní v
průběhu 4 - 5 dnů po inzultu a návrat k normě v rozsahu 1 - 14 dnů (Zhao,
2010). Degradaci SAA zajišťuje kromě buněčných dějů řada proteolytických faktorů:
sérové serinové proteázy (trombin, kallikrein, plasmin), elastáza,
kolagenáza, stromelysin, katepsin B, D a G, aspartátové proteázy. |
|
Dynamika změn |
SAA je protein akutní fáze, který
reaguje na zánětlivou stimulaci až 1000 násobným vzestupem v rozpětí 24 - 36
hodin po inzultu. SAA je ukazatelem s vysokou dynamikou odpovědi na reakci
akutní fáze. |
Vztah
k patofyziologii
Zatímco SAA1 a SAA2 jsou konzervovány u všech studovaných obratlovců a hrají
významnou roli v akutní fázi, výskyt SAA4 (konstitutivní) byl popsán pouze u
člověka a myši a není podstatně indukován v rámci akutní fáze (Uhlar, 1999).
SAA je protein akutní fáze s mnoha funkcemi, který se účastní fyziologických i
patologických procesů. Při zátěžích, jako jsou trauma, infekce, záněty a
nádorové bujení, může v plazmě dosáhnout až tisícinásobného vzestupu (An,
2004). U infekčních onemocnění vykazuje větší vzestup než CRP a zvyšuje se
významně i u virových infekcí (Nakayama, 1993). Má negativní vztah k přežívání
pacientů (An, 2004, Le, 2005). V plazmě se váže na lipoproteinové částice
(zejména HDL částice) a za normálních okolností je jeho koncentrace v séru
velmi nízká. Jeho fyziologická funkce není zcela objasněna. Předpokládá se, že tlumí
odpověď lymfocytů na antigenní podněty, snižuje agregabilitu trombocytů,
indukuje migraci a adhezi T buněk, monocytů a polymorfonukleárů, indukuje
mobilizaci kalcia a chemotaxi monocytu a přispívá také k regulaci exprese
tkáňových kolagenáz (Artl, 2000). Vzhledem k vazbě na HDL a k ovlivnění
aktivity matrixových metaloproteináz (Migita, 1998, Mitchell, 1993, Nakayama,
1993) je SAA sledován také jako rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění.
Experimentální práce prokazují vztah mezi SAA a reverzním transportem
cholesterolu. SAA při vazbě na HDL částice (především HDL3) vytlačuje z vazby
apolipoprotein A a tak mění nejen strukturu, ale zřejmě i vlastnosti HDL
částic. Dochází rovněž k omezení vazby paraoxonázy na HDL částice a ke
ztrátě antioxidačních vlastností HDL částic (van Lenten, 1995, van Lenten,
2007). Předpokládá se, že SAA blokuje reverzní transport cholesterolu do jater
a přesměruje HDL směrem k poškozené periferní tkáni, kde může být zvýšená
potřeba cholesterolu pro obnovu poškozené tkáně v místě zánětu (Uhlar, 1999).
Je možné, že SAA zprostředkuje vazbu HDL (obsahující SAA) přímo na
proteoglykany v cévní stěně. Existuje ale i opačná hypotéza, podle které SAA
přesměruje HDL částice do poškozených periferních tkání za účelem odstranění
nadbytku cholesterolu, uvolněného ze zánětem změněné tkáně. SAA je považován
nejen za marker zánětu cévní stěny, ale může hrát přímou roli
v aterogenezi (oslabením aktivity paraoxonázy a snížením antioxidačních
vlastností HDL). Absence ApoA1 v HDL částici vede ke snížení aktivity
lecitincholesterolacyltransferázy (LCAT), jako důsledek byly zjištěny vyšší
koncentrace neesterifikovaného cholesterolu. SAA zvyšuje aktivitu sekreční
fosfolipázy A2 (sPLA2), která dále zvýšeně degraduje
komplex SAA-HDL s uvolněním prozánětlivých a trombogenních molekul (kyselina
arachidonová, lysofosfatidylcholin a další). SAA indukuje syntézu kolagenázy
(Uhlar, 1999), indukuje produkci metaloproteináz MMP-
Možnosti
stanovení
Preanalytická fáze: Protein se stanovuje z plazmy nebo séra,
odebraného za běžných podmínek.
Vlastní stanovení: Sérový amyloid A (SAA) lze stanovit
nefelometricky (N Latex SAA Dade Behring, analyzátor ProSpec Dade Behring, nyní
Siemens). Reprodukovatelnost pod 6 %.
Referenční
hodnoty, cut-off hodnoty
Horní referenční mez je 7 mg/l (pro N Latex SAA Dade Behring). První
údaje o stanovení koncentrace SAA metodou RIA u referenčních osob v různých
věkových skupinách publikoval Hijmans v roce 1979, nezjistil závislost
koncentrací na věku, střední koncentrace byla 20 mg/l, pouze 5 vzorků z 395
bylo nižších než 5 mg/l (tyto koncentrace byly 100 krát nižší než byly zjištěny
u osob s vyjádřenou reakcí akutní fáze při použití stejné metody stanovení)
(Hijmans, 1979).
Význam
stanovení a interpretace
Existuje řada experimentálních prací, které hodnotí SAA jako nezávislý
prediktor kardiovaskulárního rizika (Hamano, 2004, Tannock, 2005). Zasahuje do
aterogenezy dvojím způsobem, jednak ovlivněním intravaskulárniho metabolismu
lipoproteinů a jednak přímým účinkem na cévní stěnu. Podobný mechanismus jako u
cévních změn, tj. zásah do produkce a stability extracelulární matrix s
následným ovlivněním aktivity nádoru (An, 2004), je pravděpodobný například u
progrese karcinomu prostaty (Le, 2005). Pomocí hmotnostní spektrometrie
SELDI-TOF byl identifikován SAA jako marker kostních metastáz se senzitivitou a
specifičností 89,5 % (Le, 2005).
Výsledky
klinických studií
Kingová s kolektivem publikovala v roce 2011 přehledný článek o
vztahu SAA k ateroskleróze (King, 2011). Autoři potvrzují kauzální vztah
mezi aterosklerózou a SAA, koncentrace SAA korelují s výskytem
aterosklerózy, avšak po adjustaci na klasické rizikové faktory aterosklerózy se
SAA nezdá být nezávislým rizikovým faktorem. Systematický přehled z roku
2010 (Zhao, 2010) deklaruje pozitivní asociaci
SAA s obezitou, Witting a kolektiv v pokusech in vitro prověřil, že
SAA indukuje endotelovou dysfunkci (Witting 2011). V guidelines a
doporučeních odborných společností není SAA ve vztahu ke ateroskleróze
zmiňován.
SAA
je marker s popsaným vztahem k ateroskleróze, dostupný pro klinické
laboratoře, avšak do rutinní laboratorní praxe nebyl nezaveden. Nenašel si
místo v klinické praxi ve vztahu k ateroskleróze, není součástí
doporučení. Jeho přidaná hodnota k odhadu kardiovaskulárního rizika je
sporná, nebyla podrobněji zkoumána.
Literatura
Franeková, J.: Příspěvek k hodnocení
stability ateromatózního plátu ve vztahu k rozvoji kardiovaskulárního
rizika. Disertační práce, Masarykova Univerzita, Brno, 2012.
Další informace
Klinická biochemie kardiovaskulárního
systému
Janka Franeková,
2012-01-10