Etiopatogeneze - mnohočetný myelom vzniká obvykle vícestupňovou transformací plazmocytární vývojové linie. Porucha syntézy (a v některých případech i sekrece) na různých úrovních vede ke vzniku klonu plazmatických buněk, které se postupnou aktivací onkogenů stanou maligními plazmocyty. U více než 50% nemocných se udává primární vznik, 30-50% myelomů vzniká z monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS), buď přes fázi doutnajícího myelomu nebo přímou maligní transformací MGUS.
Tak jako u většiny malignit je prvotní příčina neznámá, na zvýšeném riziku vzniku se podílí genetická dispozice (příbuzní 1. stupně mají 3-6x vyšší riziko), zevní vlivy prostředí (ionizující záření, pesticidy, chemikálie). Nebyl prokázán vliv chronické antigenní stimulace (infekce, očkování, alergie, autoimunitní stavy) na zvýšení rizika vzniku. Při patogenezi choroby hrají roli chromozomální aberace, adhezivní molekuly, cytokiny, nitrobuněčné enzymatické systémy typu metaloproteáz (Zn-dependentní endoproteinázy s proteolytickou aktivitou pro řadu složek extracelulární matrix, hrají roli v invazi a angiogenezi, u mnohočetného myelomu se uplatňuje MMP-9, zejména v patogenezi kostních změn),
faktory angiogeneze (vaskulární endoteliální růstový faktor, VEGF, bazický fibroblastový růstový faktor, bFGF), usnadňující interakci mezi myelomovými a stromálními buňkami).
Vazba myelomových buněk ke stromálním buňkám kostní dřeně spouští adhezí a cytokiny mediovaný buněčný růst, schopnost přežívání a migrace, produkce cytokinů buňkami stromatu vede k aktivaci něketrých signálních drah.
Adhezivní molekuly a jiné povrchové antigeny zprostředkovávají vzájemnou adhezi buněk (CD56), regulují růst a apoptózu (CD138), stimulují tvorbu růstových faktorů pro další proliferaci, transkripci IL-6 jako ústředního růstového faktoru mnohočetného myelomu, sekreci IL-6 a klonogenní růst (CD40). Adheze myelomových buněk k proteinům extracelulární matrix vede k ochraně před mechanismy apoptózy, vazba ke stromálním buňkám indukuje transkripci a sekreci cytokinů, které regulují proliferaci, apoptózu a přežívání nádorové populace, migraci a rezistenci k terapii, rozvoj typických komplikací - zejména kostního postižení, anémie a nefropatie. Cytokiny mají klíčovou úlohu i v konverzi MGUS v mnohočetný myelom. IL-6 je sice nezbytný pro fyziologickou diferenciaci B-lymfocytů v plaznatické buňky, u mnohočetného myelomu je však klíčovým růstovým faktorem, stimuluje růst a inhibuje apoptózu nádorových plazmocytů. IL-1β má aktivitu faktoru aktivujícího osteoklasty (OAF), TGF-1 indukuje parakrinní produkci IL-6 ve stromatu kostní dřeně, inhibuje normální B- a T-lymfocyty. IL-4 zvyšuje syntézu M-komponenty. IGF-1 stimuluje produkci NF-κB, oblivňujícího expresi genů buněčného přežívání a proliferace.
Základní diagnostické znaky myelomu tedy zahrnují (podle International Working Group (IWG), 2003):
1. Infiltraci kostní dřeně nádorovými plazmatickými buňkami prokazatelnou cytologicky nebo histologicky (event. histologický průkaz extramedulárního plazmocytomu). Důsledkem infiltrace dřeně je velmi často zřetelná anémie, méně často i leukopenie, a velmi často, zvláště při generalizaci onemocnění, zřetelné snížení koncentrací všech polyklonálních imunoglobulinů v krvi. Infiltrace dřeně buňkami není homogenní (lze prokázat magnetickou rezonancí).
2. Jakékoli orgánové postižení zapříčiněné prokazatelně myelomem, nejčastěji postižení kostní a postižení ledvin. Orgánové postižení způsobené myelomem (jedno nebo více) se označuje akronymem „CRAB“: Calcium (hyperkalcémie), Renal Impairment (renální insuficience se sérovým kreatininem nad 177 μmol/l), Anaemia (hemoglobin nižší než 100 g/l nebo snížený o více než 20 g/l od dlouhodobé hodnoty), Bone Impairment (osteolýza a/nebo osteoporóza)
3. Přítomnost monoklonálního proteinu - imunoglobulinu a/nebo jeho úplných nebo neúplných strukturních komponent v krvi a/nebo moči nemocných (M-komponenta, M-gradient, M-protein, paraprotein).
pozn.: U nesekrečního myelomu musí být v kostní dřeni více než 30% plazmatických buněk nebo histologický průkaz plazmocytomu. U solitárního plazmocytomu je pro diagnostiku nutný průkaz více než 30 % plazmatických buněk.
Další informace
Jana Granátová
recenze Miroslav Engliš
.