Orgánové postižení a komplikace mnohočetného myelomu
Kostní postižení má podklad ve zvýšení osteoklastické aktivity a celkovém zrychlení kostního obratu. Zvýšení osteoklastické aktivity předchází měsíce až roky klinickým příznakům. Mezi nádorovými buňkami a kostními buňkami se vyvíjejí postupně vzájemné vztahy, které hrají roli v patogenezi kostního postižení i v patogenezi samotného myelomu. Postižení kostí se vyskytuje při diagnóze u 70-80% nemocných a jeho rozsah většinou koreluje s velikostí nádorové masy. Projevuje se algickým syndromem a patologickými frakturami. Bolesti bývají vleklého charakteru, jsou spíše ve dne (na rozdíl od bolestí při metastatickém postižení skeletu) a jsou vyvolané pohybem nebo patologickou frakturou; bývají lokalizované častěji do páteře než do dlouhých kostí. Rtg obraz zahrnuje osteolytická ložiska a/nebo osteoporózu, laboratorně bývá často hyperkalcémie. Podkladem je generalizovaná porucha rovnováhy odbourávání a novotvorby kosti, která se projevuje buď jen zvýšením kostního obratu (s úbytkem až 20% trabekulární kosti) a/nebo dysbalancí mezi odbouráváním a novotvorbou kostní hmoty se zvýšením osteoklastické aktivity. Myelomové buňky produkují řadu osteoklasty aktivujících faktorů (OAF), dále se uplatňují zejména systém RANK (RANKL, osteoprotegin) a MIP-1a některé cytokiny, především IL-6 (dále MMP, TNF-β, IGF, FGF).
Postižení ledvin souvisí s nadprodukcí a nefrotoxicitou produkovaných lehkých řetězců. Patogeneticky se uplatňuje tvorba válců ve sběrných kanálcích, přímá tubulotoxicita a jejich vychytávání v intersticiu s tvorbou depozit a rozvojem zánětlivých změn. Zvýšená reabsorpce lehkých řetězců v proximálním tubulu vyvolává jeho dysfunkci. Nefrotoxicita závisí na individuálně odlišném potenciálu jednotlivých lehkých řetězců, jejich schopnosti vazby na Tamm-Horsfaldův protein. Roli hrají další fyzikálně chemické faktory - izolelektrický bod lehkých řetězců, pH moče (alkalické pH moče riziko snižuje), schopnost tvorby vysokomolekulárních agregátů, může se uplatňovat i uvolňování proteinů akutní fáze působením IL-6.
Postižení ledvin se může projevit nejčastěji jako tubulointersticiální léze, amyloidóza nebo porucha tubulárních funkcí.
Ke vzniku renální insuficience přispívá dehydratace, hyperviskozní syndrom, akutní infekce, hyperkalcémie, působení nefrotoxických léků (aminoglykosidy, nesteroidní antirevmatika). Podání rtg kontrastní látky může vést ke vzniku akutního selhání ledvin, nejčastěji na podkladě akutní tubulární nekrózy, predispozicí je obvykle deplece tekutin. Pokud dojde ke vzniku akutního renálního selhání, udává se, že bývá reverzibilní, zejména při koncentraci sérového kreatininu pod 350 μmol/l, exkreci Bence Jonesovy bílkoviny menší než 1 g/d, a pokud se v patogeneze uplatnila dehydratace a hyperkalcémie.
V posledních letech byla popsána tzv. imunotaktoidní glomerulonefritis u lymfoproliferativních onemocnění (nejen u myelomu), jejímž podkladem jsou mikrotubulární nefibrilární depozita. Postižení progreduje do renální insuficience nebo do nefrotického syndromu.
Anémie má multifaktoriální etiologii – uplatňuje se infiltrace kostní dřeně s útlumem erytropoézy, chronická renální insuficience, opakované infekce, karence růstových faktorů erytropoézy a porucha tvorby endogenního erytropoetinu. Anémie se vyvíjí u 60-90% nemocných a většinou dobře reaguje na terapii lidským rekombinantním erytropoetinem (r-HuEPO)
Hyperkalcémie vzniká na podkladě zvýšeného kostního obratu a osteoresorpce; zvyšuje nefrotoxicitu lehkých řetězců. Může dosahovat koncentrace vyšší než 3,75 mmol/l s vývojem klinické symptomatologie až hyperkalcemické krize; pro posouzení závažnosti je vhodné sledovat sérovou hladinu kalcia a vylučování kalcia močí.
Imunodeficience vznikají jednak v důsledku infiltrace kostní dřeně při maligní proliferaci, jednak sekundárně iatrogenně při terapii (působení kostikosteroidů, alkylačních látek). V pokročilých stadiích dochází k interferenci s vlastní krvetvorbou, je postižena červená řada (anémie), tvorba krevních destiček (krvácivé projevy), později myelogeneze (neutropenie). Netropenie vede k poruchám fagocytózy; absolutní počet neutrofilních leukocytů v periferní krvi určuje pravděpodobnost ohrožení infekcí (při jejich počtu 500-1000/μl je riziko 20%, při poklesu pod 100/μl se blíží ke 100%). Lokální zánětlivá reakce bývá malá, nejčastěji jsou postiženy sliznice nekrotizujícími záněty. Dysfunkce T-lymfocytů může vést k infekcím oportunními mikroorganismy, jejichž projevy souvisí s koncentrací CD4+ lymfocytů. Komplikací může být febrilní neutropenie. S rozvojem onemocnění je potlačena tvorba fyziologických polyklonálních imunoglobulinů, klinické příznaky závisí na délce trvání a tíži hypogamaglobulinémie.
Hyperviskozní syndrom - viskozita krve udává relativní viskozitu séra ve srovnání s vodou. Normální viskozita krve je 1,4-1,8; u řady pacientů s mnohočetným myelomem bývá zvýšená. Hodnota viskozity a klinická symptomatologie však příliš nekorelují. Klinické symptomy (bolesti hlavy, poruchy zraku, retinopatie, ev. hemoragická diatéza, srdeční selhání) bývají vyjádřeny při viskozitě vyšší než 10, nekonstantně při viskozitě 5-6, což obvykle odpovídá hladině monoklonálního imunoglobulinu IgM asi 40 g/l, IgG 50 g/l, Ig A 70 g/l; hladina celkové bílkoviny bývá výrazně vyšší než 100 g/l.
Neuropatie jsou způsobeny často vazbou monoklonálního proteinu na oligosacharidovou složku myelinu tvořenou myelin asociovaným glykoproteinem (MAG), myelin proteinem zero MPZ) a glykolipidy. Vysoké titry antiglykolipidových protilátek antiMAG-IgM s aktivovanými složkami komplementu C1q, C3d a C5 hrají v patogenezi klíčovou roli. Častější jsou u monoklonálního IgM a izotypu L, bývají chronické, senzitivní nebo senzomotorické a lokalizované do distálních oblastí končetin, pomalu progredují. IgG a IgA polyneuropatie jsou více heterogenní.
Další informace
Miroslav Engliš
.