Jaterní encefalopatie je komplikací selhání jater, kdy je hlavním toxickým metabolitem amoniak. Současně se na této poruše se podílí synergizmus neurotoxického účinku amoniaku, merkaptanů, mastných kyselin s krátkým a středně dlouhým řetězcem a fenolových látek, při současné poruše permeability hematoencefalické bariéry, poruše neurotransmise a úbytku energetického potenciálu mozkových buněk.
Nedostatečné vychytávání amoniaku v těžce postižených játrech přeměnou na ureu nebo glutamin vede ke zvyšování jeho koncentrace v cirkulující krvi. V mozkové tkáni je amoniak zprvu detoxikován v cytozolu astrocytů přeměnou na glutamin. V počátečním stadiu hyperamonémie však syntéza a sekrece glutamátu do synaptické štěrbiny stoupá. Vazbou na postsynaptické receptory se zvyšuje excitační odpověď otevřením Na+/K+ ionoforu (kanálu) s následnou depolarizací. To je pravděpodobně příčinou exaltovanosti, hlučného chování a psychomotorického neklidu pacienta. Jestliže zvýšená koncentrace amoniaku přetrvává, dochází k úbytku glutamátu a k poklesu excitační neurotransmise. Glutamát v CNS je nezbytný jako velmi důležitý excitační neurotransmiter. Inhibiční neurotransmiter g-aminobutyrát je syntetizován rovněž z glutamátu, mimo jiné i ve střevě, odkud se nezachycen poškozenými játry dostává ve zvýšené míře krevní cirkulací do mozku. Při převodu nervového vzruchu obsazuje GABA-benzodiazepinové receptory, které regulují chloridový ionofor. Podstatou inhibiční neurotransmise je pak influx Cl- s následnou hyperpolarizací postsynaptického neuronu. Tato situace je odpovědná za vznik anxiozity, myorelaxace, hypnózy a komatu. Amoniak též aktivuje tento benzodiazepinový receptorový komplex přímo. Při hepatálním poškození se zvyšuje permeabilita hematoencefalické bariéry pro neutrální aminokyseliny a jejich výdej při poklesu průtoku krve mozkem. Změny aktivity transportních mechanizmů způsobují přednostní transport aromatických aminokyselin, zvláště fenylalaninu, který blokuje hydroxylaci tyrozinu a tím syntézu dopaminu a noradrenalinu. Proto dochází k náhradní metabolizaci za vzniku fenylethanolaminu a oktopaminu (falešné neurotransmitéry soutěžící o vazebná místa na katecholaminových receptorech). Vysoký obrat 5-hydroxytryptaminu (z tryptofanu - jeho transport je také porušen) zhoršuje funkci thalamu a formatio reticularis. Z tryptofanu vzniká také kynurenin a z něho vysoce neurotoxická kyselina chinolinová. Větvené aminokyseliny nemají vliv na poruchy metabolizmu katecholaminů, ale výrazně snižují syntézu serotoninu.
Synergicky s amoniakem působí merkaptany, které vznikají nekompletním odbouráváním methioninu a cysteinu. Je ovlivněn energetický metabolizmus mozku. Hlavním energetickým substrátem pro mozek je glukóza a její metabolizace v citrátovém cyklu. Při detoxikaci nadměrného amoniaku vychytáváním na glutamát za vzniku glutaminu, ubývá rychle glutamát v astrocytech a tím i jeho prekurzor - 2-oxoglutarát, který je nezbytnou složkou citrátového cyklu. Nefunkční cyklus nedodává dostatek oxidovaného NAD+ a FAD pro oxidativní fosforylaci a regeneraci ATP. klesá tak rychle energetický potenciál mozkových buněk se všemi fatálními důsledky. Vysoké hladiny amoniaku a glutaminu v mozkové tkáni vyvolávají mozkový edém a selhání autoregulace mozkového krevního oběhu.
Další informace
Jaroslav Masopust
.