Obecné principy
regulací
Aktivita metabolických drah musí být neustále monitorována a upravována,
aby syntéza a degradace metabolitů uspokojila převládající fyziologické
požadavky. Přepínání mezi různými katabolickými a anabolickými reakcemi je nezbytné
jednak podle aktuálních metabolických potřeb každé buňky, jednak podle potřeb
celého organismu. Pro zachování existence živých objektů je proto nutné propojení jednotlivých částí organismu a zajištění
vzájemné regulace.
Buňky jsou od okolí ohraničeny membránou. Signál, který k nim
přichází z vnějšku tedy musí být přenesen přes
membránu. Regulace buněčných dějů v rámci samotné buňky souvisí
s regulací přicházející z okolí - regulační děje navazující na vnější
signál probíhají obdobným mechanismem, jako regulace zprostředkované samotnou
buňkou. Všechny regulační kaskády vždy vedou ke změně aktivity určitého enzymu,
který působí jako vlastní regulační efektor. Takový enzym je označován jako
klíčový nebo regulační enzym a obvykle se v buňce vyskytuje v nízké
koncentraci (regulace je obecně založena na změně
koncentrace aktivního enzymu). Rychlost celé metabolické dráhy (sledu
následných reakcí) je tak dána reakcí, která je za daných podmínek nejpomalejší.
Všechny kroky metabolických drah regulovány nebývají, regulace
nejčastěji zahrnuje pouze klíčové reakce metabolismu. Regulován bývá enzym,
který katalyzuje první rozhodující reakci metabolické dráhy, vycházející
z obecné hotovosti intermediárního substrátu. Nejčastěji jde o silně
exergonické, tj. prakticky nevratné, reakce.
Významné regulační
mechanismy
1) dostupnost substrátů - zvyšuje se s jejich zvýšeným příjmem nebo
syntézou a také s transportem na místo, kde mohou být metabolizovány, snižuje
se s jejich odběrem dalšími metabolickými drahami
2) využívání produktů - pokud je produkt reakce ihned využíván následnou
reakcí jako substrát (metabolické dráhy), nedochází k hromadění tohoto
produktu a reakce dále probíhá ve směru jeho další tvorby; začne-li se
nevyužitý produkt hromadit, často pak slouží jako inhibitor reakce, nebo sledu
reakcí, vedoucích k jeho vzniku
3) dostupnost potřebných koenzymů - většina enzymů potřebuje pro svou
katalytickou funkci vhodný koenzym, který se během přeměny substrátu také mění:
při jeho regeneraci následnou drahou je rychlost reakce dána rychlostí této
následně probíhající zpětné přeměny koenzymu
4) aktivita potřebných enzymů - závisí jednak na koncentraci daného
enzymu v buňce, jednak na tom, jak velká část z přítomných molekul
enzymu je aktivní; z regulačního hlediska je nejvýhodnější měnit aktivitu
enzymů katalyzujících nejpomalejší reakci dané metabolické dráhy
Ke zvýšení koncentrace aktivního enzymu může docházet různým způsobem:
·
syntézou dalších molekul enzymu (regulace transkripce pomocí proteinů
přímo interagujících s DNA, které jsou ovlivňovány hormony nebo
metabolity; indukce = stimulace transkripce vedoucí ke zvýšení koncentrace
enzymu v buňce, represe = inhibice transkripce)
- jde o pomalou regulaci (hodiny až dny)
·
tvorbou aktivních enzymů z neaktivních prekurzorů
(přeměna neaktivního proenzymu v aktivní enzym jeho částečnou proteolýzou;
vede k rychlému zvýšení koncentrace aktivního enzymu, např. trávicí
enzymy, enzymy koagulační kaskády; vyřazení takto aktivovaného enzymu je ale
možné jen jeho proteolytickým odbouráním)
·
interkonverzí enzymů (v buňce přítomný neaktivní enzym je
aktivován jiným enzymem, většinou jako odpověď na hormonální signál; nejčastěji
jde o ATP-dependentní fosforylaci nebo naopak o defosforylaci enzymu, která
umožní rychlé přepínání mezi jeho aktivní a neaktivní formou)
·
regulací aktivity enzymu pomocí ligandů neboli efektorů či
modulátorů (bezprostřední produkt reakce, konečný produkt metabolické dráhy
nebo metabolity jiné dráhy, které se váží na regulační enzym a tím mění jeho
aktivitu) - pozitivní efektor slouží jako aktivátor, negativní efektor je
inhibitorem
Při regulaci na úrovni
makroorganismu jde o propojení mezi signálem neseným mezi buňkami
(např. hormonem), přenosem signálu přes buněčnou membránu a následným
ovlivněním aktivity určitých enzymů. Jejich aktivací pak dochází ke změně
koncentrací různých látek v buňce, které mohou být následně transportovány
i mimo buňku. Aktivita enzymů je podle druhu signálu, který buňka obdržela,
ovlivněna buď na genetické úrovni (transkripce genu kódujícího daný enzym) nebo
na úrovni enzymů již v buňce přítomných, většinou jejich interkonverzí.
Při regulaci na úrovni buňky
jde
především o regulaci aktivity enzymu působením ligandů. Nejjednodušší negativní
regulační zpětnou vazbou je inhibice produktem. Pozitivní regulační vliv má
např. koncentrace substrátu, který může někdy ovlivnit i expresi genu
kódujícího daný enzym. Na regulaci pochodů v buňce má také vliv členění
buňky na jednotlivé kompartmenty, mezi nimiž je různá distribuce enzymů,
substrátů i modulátorů enzymové aktivity. Koncentraci substrátů i modulátorů je
možno průběžně ovlivňovat transportními procesy.
Literatura:
Karlson, P.; Gerok,
W.; Gross, W.: Pathobiochemie, 2. vyd. Academia, Praha 1987
Koolman,
J.; Röhm, K., H.: Color Atlas of Biochemistry. Thieme, Stuttgard, 1996. ISBN
3-13-100371-5
Další informace:
Vladimíra Kvasnicová (květen 2004)