Aspartylové
proteázy se
vyskytují u obratlovců jako trávicí enzymy (pepsin, chymosin/rennin), jako
lyzosomální proteázy (katepsin D, E), i jako processingové enzymy (např.
renin). Název je odvozen od zbytků kyseliny asparagové, které v aktivním
centru enzymu vážou katalytickou vodu. Aspartylové proteázy vyšších organismů
mají molekulu rozčleněnu ve dvě prostorově velmi podobné domény, u retropepsinů
je však enzym tvořen dvěma identickými subjednotkami. Katalytický mechanismus
postrádá acyl-enzymový meziprodukt, typický pro serinové
a cysteinové proteázy. Peptidová vazba je štěpena
přímo, aktivovanou molekulou vody.
Pepsin byl prvním charakterizovaným
enzymem vůbec. Je secernován pod vlivem hormonálních a neurogenních stimulů
jako zymogen.
Pepsinogen je
v malém množství zjišťován v séru a v moči. Pochází zřejmě
z žaludku (není u gastrektomovaných pacientů), žádná fyziologická funkce
nebyla zjištěna.V neutrálním porostředí je katalytická dyada kyselin
asparagových pepsinogenu blokována elektrostatickými interakcemi. Při snížení
pH jsou solné můstky zrušeny a dochází k autokatalytickému odštěpení
propeptidu. Denaturované proteiny potravy jsou aktivním pepsinem štěpeny na
fragmenty, zakončené na karboxylovém konci aromatickou aminokyselinou. Pepsin
je irreverzibilně inaktivován při pH vyšším než 7, z čehož vyplývá, že je
hydrolyzován pankreatickými proteázami.
Chymosin
(rennin) je hlavní komponentou telecího syřidla (rennet).
Štěpí kaseinogen v místě peptidové vazby Phe-Met, čímž vzniká parakasein,
precipitující v žaludku jako kalciová sůl, forma snadněji přístupná účinku
proteáz. Chymosin je nacházen u mláďat s postnatálním perorálním příjmem IgG,
nikoli však u primátů s placentárním přenosem. U člověka se
v genomické DNA vyskytuje pouze jeden chymosinu podobný pseudogen.
Katepsin
D tvoří 10%
rozpustného proteinu krysích jaterních lyzosomů, s koncentracemi okolo O,7 mM.
Zodpovídá za 10-50% celkové lyzosomální proteinové degradační kapacity. Výrazně
se účastní také proteinového processingu a podílí se na invazivním růstu
tumorů.
Katepsin
E není
lyzosomální enzym. Nachází se ve vezikulárních strukturách endoplazmatického
retikula a endosomálního kompartmentu. Postulované fyziologické role zahrnují
biogenezi vazokonstrikčního peptidu endothelinu, antigen/invariant chain
processingu a neurodegenerativních změn spojených s mozkovou ischemií a
stárnutím.
Hlavní
funkcí reninu, který je produkován zejména v juxtaglomerulárních
buňkách renálních aferentních arteriol, je vysoce selektivní odštěpení
dekapeptidu angiotensinu I z jeho prekurzoru angiotensinogenu. Toto je
prvotní a rychlostně vymezující krok v plasmatickém angiotensin
produkujícím systému, který kontroluje krevní tlak a elektrolytovou rovnováhu.
Samotný prorenin je aktivován účinkem katepsinu B v reninových granulech
juxtaglomerulálních buněk.
Replikace
viru lidské imunodeficience 1 (HIV-1) vyžaduje proteolytické rozčlenění
polyproteinu, obsahujícího několi enzymů podmiňujících existenci viru.
Příslušná proteáza je součástí tohoto proteinového prekurzoru. Název „retropepsin“
vyjadřuje retrovirální původ a současně strukturní a funkční příslušnost
k pepsinové rodině. První funkcí proteázy je vyštěpit sebe sama
z polyproteinu, poté hydrolyzuje další peptidové vazby k uvolnění
jednotlivých proteinů. Všestranný výzkum retropepsinu vyústil v přípravu
syntetických inhibitorů, používaných při léčbě AIDS.
Předobrazem
inhibitorů tohoto typu je pepstatin, mikrobiální inhibiční
peptid, který však inhibuje i ostatní životně důležité aspartylové proteázy.
Specifita terapeuticky přijatelných inhibitorů je tudíž založena na diskretních
strukturálních a funkčních odlišnostech HIV retropepsinu v porovnání s hostitelskými
enzymy.
Jedním
z hlavních faktorů virulence kvasinek rodu Candida je sekreční
aspartylová proteinasa (SAP). V souvislosti
s nálezen několika isoenzymů bylo v genomu prokázáno 9 odlišných
genů. Uplatňuje se zejména u imunokompromitovaných pacientů. Jednotlivé enzymy
mohou štěpit hostitelské proteiny s obrannou a barierovou funkcí, včetně
úseků IgG, IgA, komplement faktoru C3 a endogenních inhibitorů proteolytických
enzymů.
Další
informace
Proteiny systému proteáz a
antiproteáz
Jaromír Kotyza