Inhibitory metaloproteáz doplňují regulační systémy, které ovlivňují metaloproteázy na různých úrovních. Matrixové metaloproteázy (matrixiny, MMPs) jsou primárně regulovány na úrovni exprese, a to definovanými signály předcházejícími proteolytické děje. Protože jsou proteázy secernovány jako proenzymy, vytváří cílená aktivace jinými proteázami další, nezávislý mechanismus kontroly, často vázaný na buněčný povrch. Mimoto jsou k dispozici inhibitory, které vytvářejí s již aktivovanými proteázami inaktivní komplexy. V tekuté fázi se takto uplatňuje zejména alfa-2-makroglobulin, ve tkáních pak tkáňové inhibitory metaloproteináz (tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs).

Zatím byly charakterizovány čtyři typy, TIMP 1-4. Klidový stav extracelulární matrix je charakterizován rovnováhou mezi lokální koncentrací aktivních matrixových metaloproteináz a molekul TIMP. Existuje jen málo výjimek proti pravidlu, že všechny TIMPs inhibují všechny MMPs. Např. TIMP-1 a -3, ale nikoli TIMP-1, jsou účinnými inhibitory membránových MMPs, zatímco TIMP-3, ale ne ostatní izoformy, je dobrým inhibitorem tumor necrosis factor-alfa-konvergujícího enzymu (TACE), metaloproteázy, která není člen rodiny MMP. TIMPs jsou pevně, ale nekovalentně vázající inhibitory, vytvářející s proteázami komplexy v poměru 1:1. TIMP-1 je navíc schopen vázat méně pevně proMMP-9 a TIMP-2 proMMP-2.

Inhibitor	M_r(kDa)	proMMP komplex	inhibované MMPs	Stimulátory produkce
TIMP-1	28	MMP-9	všechny	TPA, TGFbeta, EGF, IL-1, IL-6, bFGF, PDGF, serum, progesteron, oncostatin M
TIMP-2	21	MMP-2	všechny	cAMP, LPS, RA, progesteron
TIMP-3	24	-	všechny	TPA, TGFbeta, glukokortikoidy, onkostatin M, serum
TIMP-4	22	MMP-2	MMP-1,2,3,7,9	?

Byly prokázány další role pro TIMPs, které se nezdají přímo souviset s jejich antiproteázovou aktivitou. Např. TIMP-1 a TIMP-2 vykazují zřetelnou růst stimulující aktivitu vůči celé řadě buněk. TIMP-1 se dále účastní steroidogeneze u krys, TIMP-2 má vliv na morfogenezi ureterů. TIMP-3, kromě inhibice TACE, inhibuje syntézu DNA v krysích hladkých svalech. Dále mutace inserčního místa pro cystein TIMP-3 vede k Sorby´s fundus dystrophy, projevující se jako autosomálně dominantní irreverzibilní ztráta zraku ve třetí nebo čtvrté dekádě života.

Literatura

Woesner JF, Nagase H: Matrix metalloproteinaes and TIMPs. Oxford University Press Inc., New York, 2000.

Henriet P, Blavier L, Declerc YA: Tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP) in invasion and proliferation. APMIS 107: 111-119, 1999.

Další informace

Metaloproteázy

Proteiny systému proteáz a antiproteáz

Jaromír Kotyza