Proteinurie u diabetu je v časném stadiu onemocnění
projevem nedostatečné metabolické kontroly onemocnění, později se stává zatím
nejdokonalejším indikátorem rizika vývoje diabetické nefropatie, resp. základním
diagnostickým kritériem vzniku diabetické nefropatie. Diabetes mellitus je onemocnění, u
něhož má vyšetřování a správná interpretace proteinurie značný význam.
Diabetes mellitus 1. typu (dříve insulin - dependentní
diabetes, IDDM)
K vývoji diabetické nefropatie dochází až u 45 %
nemocných diabetes mellitus 1. typu. Vývoj diabetické nefropatie a průvodní
proteinurie probíhají v určitých postupných etapách. V období časné hypertrofie
a hyperfunkce ledvin se ledviny až o 30 % zvětší, přibližně ve stejném rozsahu
se zvýší glomerulární filtrace (hyperfiltrace), průtok plasmy ledvinami
(hyperperfuze), dochází k vzestupu efektivního filtračního tlaku
(intraglomerulární hypertenze). Velmi pravděpodobně dochází i ke změně
ultrafiltračního koeficientu glomerulární stěny. Objem vytvořeného
ultrafiltrátu se zvětší, relace jednotlivých bílkovin se v něm ale nezmění,
zůstávají identické jako za fyziologických okolností. Protože kapacita
tubulární resorpce pro albumin je malá, nestačí nabídce bílkovin
v ultrafiltrátu a exkrece albuminu a bílkovin se zvětší. V určité míře
analogicky dochází k vzestupu exkrece albuminu při vodní a osmotické diuréze
(tzv. wash-out mechanism). Vzestup exkrece bílkovin se obvykle neprojeví klinicky
manifestní proteinurii, prokazatelnou běžnými metodami (testační proužky,
zkouška s kyselinou sulfosalicylovou). Po nasazení adekvátní insulinové léčby
dojde během několika týdnů k poklesu exkrece bílkovin na výchozí hodnoty. Po
krátkodobé svalové námaze, při níž nedochází u zdravých osob k vzestupu exkrece
bílkovin, se u dobře léčeného diabetika exkrece rovněž nezvýší. Naopak, při
inadekvátní léčbě se exkrece po námaze, případně i v klidu zvyšuje. Vzhledem k
velmi nízkým koncentracím nelze proteinurii v časném období diabetu sledovat
běžnými metodami, protože jsou málo citlivé. S výhodou lze dostatečně citlivými
metodami sledovat změny v exkreci albuminu, který je bez výjimky kvantitativně
nejvýznamnější složkou všech proteinurií u diabetu.
U většiny zdravých dospělých osob nepřekročí exkrece
albuminu 15 µg/min tj. 20 mg/d (normoalbuminurie). Vzhledem k intraindividuální
a interindividuální variabilitě, na níž se podílí především změny glomerulární
cirkulace při běžné svalové aktivitě a změnách polohy těla, lze hodnoty exkrece
albuminu do 20 µg/min (30 mg/d) považovat za fyziologické, hodnoty vyšší než 30
µg/min (40 mg/d) za patologicky vysoké. Změny exkrece v rozsahu 30-170 µg/min
(40-250 mg/d) jsou jsou označovány jako mikroalbuminurie, vyšší hodnoty exkrece
jako makroalbuminurie.
Mikroalbuminurie v časném období diabetes mellitus 1.
typu je především projevem chybějící nebo inadekvátní léčby onemocnění a
důsledkem metabolicky vyvolaných změn glomerulární mikrocirkulace. Pro
stanovení rizika vývoje diabetické nefropatie v dalším průběhu onemocnění má
jen omezený význam.
Přibližně po 2 - 3 letech se v ledvinách prakticky všech
nemocných diabetes mellitus 1. typu začínají vyvíjet morfologické změny. které
však nijak nemění propustnost glomerulární stěny pro bílkoviny (období klinicky
latentních morfologických změn). Dochází k postupnému ztluštění bazální
membrány a k expanzi mesangia. Čím déle onemocnění trvá, tím jsou
morfologické změny zřetelnější, avšak u přibližně 55 % nemocných diabetes mellitus
1. typu - bez ohledu na vývoj mikroangiopatických nebo makroangiopatických změn
v jiných orgánech - nedojde v dalším průběhu onemocnění k vzniku diabetické
nefropatie a jejich mikroalbuminurie nepřekročí 30 µg/min. U zbývajících
přibližně 45 % nemocných diabetes mellitus 1. typu je onemocnění komplikováno
vývojem diabetické nefropatie. Zatím nejdokonalejším indikátorem rizika
takového vývoje je mikroalbuminurie. Ve stadiu incipientní diabetické
nefropatie dochází k postupnému vzestupu clearance resp. exkrece albuminu nad
30 µg/min, clearance IgG nebo jiných bílkovin se buď nemění nebo se zvyšují
zřetelně pomaleji. Právě tento izolovaný vzestup clearance a exkrece albuminu,
ke kterému dochází i při adekvátní insulinové léčbě, je významných indikátorem
rizika vzniku diabetické nefropatie. Spolehlivě a opakovaně prokázaná
mikroalbuminurie je u diabetes mellitus 1. typu ve stadiu incipientní
diabetické nefropatie spojena s 80 % pravděpodobností vzniku diabetické
nefropatie. Bernard a spol. (1989) a Weber a spol. (1989) uvádějí, že pro
včasnou diagnózu rizika vývoje diabetické nefropatie má vyšetřování
mikrotransferrinémie větší diskriminační validitu než vyšetřování
mikroalbuminurie. Zatím však je sledování mikroalbuminurie považováno stále na
metodu volby. V období incipientní diabetické nefropatie lze několikatýdenní
intenzivní insulinovou a antihypertenzivní léčbou vzestup mikroalbuminurie
zvrátit, zastavit nebo zpomalit. Krátkodobá, 1-2 týdny trvající úprava léčby
mikroalbuminurii neovlivní.
Pokud se vzestup mikroalbuminurie v období incipientní
diabetické nefropatie léčebně neovlivní nebo ovlivnit nedaří, přechází
onemocnění do stadia klinicky manifestní diabetické nefropatie.
Mikroalbuminurie se zvyšuje nad 170 µg/min, dochází k vzestupu clearance IgG a dalších
plasmatických bílkovin, vyvíjí se trvalá, běžnými metodami prokazatelná
proteinurie. Jedná se o proteinurii
glomerulární, vždy neselektivní, její další progresi lze komplexním
léčebným režimem někdy zpomalit, ne však již vrátit k subklinickým hodnotám,
jak tomu bylo v období incipientní diabetické nefropatie.
Ve stadiu incipientní diabetické nefropatie a na začátku
klinicky manifestní diabetické nefropatie se může vyvinout i glomerulotubulární
proteinurie. Tubulární složka proteinurie má buď inkompletní vaskulární
charakter, může se však jednat i o kompletní tubulární proteinurii. Úměrně s
rozvojem renální insuficience se v dalším průběhu onemocnění objevuje kompletní
glomerulotubulární proteinurie.
Proteinurie u diabetické nefropatie je obvykle větší než
2-3 g/d, vznik nefrotického syndromu je častý. Intenzita proteinurie zřetelně
souvisí s hodnotou a změnami krevního tlaku. Torpidní, léčbou málo ovlivnitelná
proteinurie je prognosticky nepříznivým symptomem hrozící renální insuficience.
Akutní ketoacidotická metabolická dekompensace diabetes
mellitus 1. typu obvykle zvýší stávající proteinurii a současně vyvolá vznik
nebo zesílení tubulární proteinurie. Tyto změny jsou přechodné a při úspěšné
léčbě rychle vymizí. Patogenese diabetické mikroalbuminurie a proteinurie není
jednoznačně vysvětlena. Zvýšená exkrece plasmatických bílkovin na začátku
onemocnění je zřejmě důsledkem metabolicky vyvolané hyperfiltrace.
Etiopatogenetický podíl hyperglykémie na vzniku hyperfiltrace je sporný. Její
pravděpodobnou příčinou je asi dysbalance vasodilatačního a vasokonstrikčního
působení glomerulárních prostaglandinů, která vyvolává vzestup efektivního
filtračního tlaku a zvětšení objemu filtrační frakce i změnu ultrafiltračního
koeficientu glomerulární stěny. Poměr albuminu a IgG ve filtrátu se přitom
nemění. Vlivy které snižují (léčba) nebo zvyšují (svalová námaha) perfusi
ledvin, ovlivňují souhlasně proteinurii, nemění však poměr ve kterou jsou
vylučovány albumin a IgG.
Prognosticky závažný samostatný vzestup clearance
albuminu v období incipientní diabetické nefropatie (který lze chápat jako
diabetickou mikroalbuminurii v užším slova smyslu) je pravděpodobně projevem
kvalitativních změn propustnosti glomerulární stěny pro transport bílkovin a
vyvíjí se pouze u některých nemocných diabetes mellitus 1. typu. Jeho příčinou
je pokles elektrostatické repulse glomerulární stěny, vyvolaný ztrátou
heparan-sulfátových membránových aniontů. Důsledkem je pak vzestup clearance
albuminu, clearance elektroneutrálního dextranu o stejném efektivním
hydrodynamickém poloměru jako má albumin se nemění nebo klesá.
Je pravděpodobné, že mikroalbuminurie je jednou z příčin
další progrese renálních změn a vzniku diabetické nefropatie. Zvýšená
koncentrace bílkovin v ultrafiltrátu a jejich přímá extravasace do mesangia
dosud neznámým způsobem podporují aktivaci a expansi mesangia, zvýšenou syntézu
strukturních komponent bazální membrány, její ztluštění a nefrosklerotické
vaskulární změn. Permeabilita glomerulární stěny pro transport plasmatických
bílkovin se tak postupně mění a zvyšují se clearance bílkovin o větších
efektivních hydrodynamických poloměrech, především IgG. Počáteční selektivní
mikroalbuminurie se tak postupně mění v neselektivní glomerulární proteinurii,
která je charakteristickým příznakem diabetické nefropatie.
Hodnocení mikroalbuminurie u diabetes mellitus 1.
typu
V současné době je mikroalbuminurie považována za
nejvhodnější indikátor rizika vývoje diabetické nefropatie. Renální exkrece
albuminu je ovlivňována řadou faktorů, u zdravých osob dosahuje
intraindividuální variace exkrece 20-64 %, u diabetiků se pohybuje v horní
oblasti tohoto rozmezí. Rozdíl v exkreci během dne a noci je u diabetiků menší
(v noci asi 70 % denního průměru) než u zdravých osob (v noci asi 50 % denního
průměru). Údaje o výskytu mikroalbuminurie i diabetes mellitus 1. typu se
pohybují mezi 20-40 % v závislosti na stadiu onemocnění a stupni metabolické
kontroly. Průměrné hodnoty glykémie a glykovaného hemoglobinu jsou u nemocných
diabetes mellitus 1. typu s mikroalbuminurií vyšší než u nemocných bez
mikroalbuminurie, pozitivní korelace s běžnými indexy metabolické kontroly
diabetu (glykémie, glykosurie, glykovaný hemoglobin, glykované proteiny) však
není prokazatelná. Nesporná je pozitivní korelace hodnot mikroalbuminurie a
krevního tlaku, jejich kausální vztah však není prokázán. Mikroalbuminurie je
rovněž častější u nemocných diabetes mellitus 1. typu s retinopatií a
neuropatií, mikroalbuminurie však není validním indikátorem rizika jejich vývoje.
Výskyt kardiovaskulárních onemocnění a jimi podmíněná mortalita je u nemocných
diabetes mellitus 1. typu s mikroalbuminurií významně vyšší než u nemocných bez
mikroalbuminurie. Vznik mikroalbuminurie u diabetes mellitus 1. typu nezávisí
na trvání onemocnění. Nesporný je však vztah mezi výskytem mikroalbuminurie a
věkem nemocných: čím dříve onemocnění začíná, tím častější je i
mikroalbuminurie a tím větší je riziko vzniku diabetické nefropatie.
Roční přírůstek exkrece albuminu může být u jednotlivých
nemocných s progredující incipientní diabetickou nefropatií značně rozdílný, od
1,2 do 77 µg/min/rok, v průměru je 24 µg/min/rok. Mikroalbuminurie u diabetes
mellitus 1. typu je významně závislá na svalové námaze: v období klinicky
latentních morfologických změn se u nemocných s euglykemickým léčebným režimem
exkrece albuminu po mírné svalové námaze neliší od zdravých osob. Naopak po
intenzivnější svalové námaze, která ještě u zdravých osob změny v exkreci
albuminu nevyvolá, dochází u diabetiků s nedokonalou metabolickou kontrolou
onemocnění k zřetelnému vzestup exkrece, která je nejčasnějším indikátorem
rizika vývoje diabetické nefropatie.
Značná intraindividuální variace exkrece albuminu
znesnadňuje hodnocení jediného stanovení. Podle neoficiálního doporučení
skupiny expertů z r. 1985 (tzv. "konvence z Gentofte") se má
vyšetření mikroalbuminurie proto provádět nejméně třikrát v rozmezí několika
dnů, ne však dva nebo tři dny po sobě. Jako pozitivní nález se hodnotí nejméně
dvě patologické hodnoty. Při nálezu jen jedné patologické hodnoty není
vyšetření spolehlivě interpretovatelné a je třeba je opakovat. U nemocných s
hypertenzí, s příznaky infekce močových cest a s nedostatečnou metabolickou
kontrolou je validita pozitivního nálezu sporná.
Gatling a spol. (1988) stanovují při ambulantním
vyšetření mikroalbuminurie poměr koncentrací albuminu (mg/l) a kreatininu
(mmol/l) v ranním vzorku moče. Hodnoty vyšší než 3, 5 indikují s 85 %
sensitivitou, 98 % specifitou a 74 % pozitivní prediktivní hodnotou mikroalbuminurii
větší než 30 µg/min.
Interpretace stanovení mikroalbuminurie při diabetu, jak
diabetes mellitus 1. typu, tak diabetes mellitus 2. typu (viz dále), není vždy
jednoznačná. Někdy je obtížné rozlišit metabolicky podmíněný vzestup od
prognosticky významné mikroalbuminurie ve stadiu incipientní diabetické
nefropatie. V určitém smyslu je však takové rozlišení nepodstatné, protože v
obou případech je jediným dosud známým správným řešením okamžitá, intenzivní a
trvalá úprava léčebného režimu (intenzifikované léčba insulinem, léčba
hypertenze a omezení příjmu bílkovin v potravě).
Diabetes mellitus 2. typu (dříve
non-insulin-dependentní diabetes, NIDDM)
Diabetická nefropatie není u diabetes mellitus 2. typu tak
častá jako je u diabetes mellitus 1. typu, Knowler a Kinzelmann (1988) ji
popisují u 10 % všech nemocných. Výskyt mikroalbuminurie u diabetes mellitus 2.
typu je však častější, závislost na délce trvání onemocnění významnější a
hodnoty exkrece v průměru vyšší než u diabetes mellitus 1. typu. Prediktivní
význam mikroalbuminurie pro vývoj nefropatie je u diabetes mellitus 2. typu
sporný. Mikroalbuminurie je zde především indikátorem rozsahu generalizovaných
vasosklerotických změn a je významně častěji spojena s výskytem
makroangiopatických orgánových komplikací (ischemická choroba srdeční, cévní
léze centrálního nervového systému, obliterace končetinových tepen), s
hypertenzí a vyšší mortalitou.
Proteinurie při diabetu v graviditě
Proteinurie nebo mikroalbuminurie jsou u gravidních
diabetiček častější než u zdravých těhotných žen. Mogensen a Klebe (1988) našli
v 16-20 týdnu gravidity u 15 % diabetiček manifestní proteinurii, u dalších 15
% mikroalbuminurii větší než 20 µg/min, která se v dalším průběhu gravidity
postupně zvyšovala až na 70 µg/min. Současně u těchto nemocných docházelo k
signifikantnímu vzestupu krevního tlaku. Rychlý vzestup exkrece albuminu v
průběhu 3-5 týdnů na makroalbuminurické hodnty signalizoval riziko odúmrtě
plodu nebo vývoj preeklampsie.
Další informace
Miroslav Engliš.