Důsledky indukce syntézy cytochromu P-450 mohou být následující

·         indukce může změnit účinnost medikamentózní terapie,

·         indukce může způsobit vznik nerovnováhy mezi toxicitou noxy a její detoxifikací.

 

Změny v efektivitě farmakoterapie po indukci cytochromu P-450

Léky, účinkující jako induktory cytochromu P-450, jsou zároveň i substrátem pro enzymy, které samy indukují. Tím způsobem podmiňují zvýšení své vlastní clearance a redukují délku a intenzitu vlastního farmakologického účinku.          Mnohá xenobiotika nestimulují jenom svůj vlastní metabolismus, ale zvyšují katabolismus a clearance látek, které vůbec nemusí být chemicky příbuzné nebo podobné. Bylo to dokázáno v případě fenobarbitalu, který zvyšoval clearance různých farmak, jako např. antipyrinu, fenytoinu, orálních kontraceptiv a warfarinu. Interakce podmíněné indukcí cytochromu P-450 nemají ve většině případů klinický význam. Výjimkou jsou farmaka s nízkým terapeutickým indexem, kde indukce může vést k výraznému snížení účinnosti. Nejznámějším příkladem je snížení plazmatických hladin warfarinu u pacientů, kteří dostávali barbituráty v průběhu antikoagulační léčby.

 

Úloha indukce cytochromu P-450 při toxicitě léků a chemikálií

Indukce cytochromu P-450 hraje důležitou úlohu v toxicitě xenobiotik. Je dobře známo, že některé isoformy cytochromu P-450 jsou schopné přeměňovat rela­tivně nereaktivní mateřské sloučeniny na chemicky reaktivnější intermediáty, které mohou být toxické nebo i karcinogenní. Na druhé straně, indukcí cytochromu P-450 může docházet k urychlené inaktivaci a zvýšení clearance potenciálně toxických xenobiotik. Speci­fic­ké okolnosti rozhodují, zda indukce je v daném okamžiku dějem pozitivním nebo negativním.

Při rozhodování o významu indukce cytochromu P-450 hraje roli několik důležitých faktorů: (1) o který cílový orgán nebo biochemický systém se jedná, (2) o jaký xenobiotický substrát jde, (3) co je induktorem a jaký je genetický potenciál daného organismu z hlediska induktoru (jaký typ cytochromu P-450 se bude indukovat), (4) jaká je časová závislost mezi podáním induktoru a xenobiotického substrátu a (5) jaký byl způsob podání xenobiotického substrátu.

Obecně lze konstatovat, že indukce enzymů je adaptační reakcí, která sehrává významnou úlohu v mechanismu přežití organismu v chemicky nepříznivém okolním prostředí. V literatuře je poměrně mnoho údajů o interakci mezi pesticidy a karcinogeny. Například se ukázalo, že podání DDT potkanům signifikantně snižovalo výskyt karcinomu mléčné žlázy po následném podání polycyklického aromatického uhlovodíku 7,12-dimethylbenzanthracenu (DMBA). Předchozí podávání DDT rovněž ochraňovalo potkany před DMBA-indukovatelnou leukémií. Mechanismus této ochrany pravděpodobně spočívá ve zvýšení "first-pass clearance" karcinogenu a tedy snížení množství karcinogenu, který se dostává k cílovým tkáním.

Problém detoxikace a zvyšování toxicity, aktivace a inaktivace xenobiotik biotransformačním systémem je komplexní a v současnosti jeho mechanismy a důsledky známe jen zčásti. Primárně o riziku noxy pro organismus rozhoduje rovnováha mezi rychlostí tvorby reaktivních metabolitů v I. fázi biotransformace a rychlostí jejich inaktivace v procesech konjugace ve II. fázi biotransformace.

 

Další informace:

·         Přeměna a vylučování xenobiotik

·         Indukce cytochromu P450

·         Suprese cytochromu P450

·         První fáze biotransformace

·         Druhá fáze biotransformace

·         Klasifikace enzymůAJDPC

 

Petr Schneiderka