Fibroblastový růstový faktor 23 (fibroblast growth factor 23, FGF-23) je nejvýznamnějším zástupcem látek s fosfáturickým účinkem, tedy nejlépe prostudovaným fosfatoninem. Cirkulující forma má 251 aminokyselin. Hlavním místem syntézy jsou osteoblasty, ale syntetizuje se rovněž v ledvinách, játrech, tenkém střevu, mozku, štítné žláze, příštitné žláze srdci, testes, thymu, prostatě (některé tkáně se mohou týkat jen animálního modelu). Je degradován na 2 peptidy bez biologické aktivity. Snižuje expresi hlavních transportérů fosfátů – NPT2a, NPT2b a NPT2c, inhibuje syntézu kalcitriolu, syntéza FGF-23 je na druhé straně kalcitriolem stimulována. Při dietě s vysokým obsahem fosfátů je jeho koncentrace zvýšena, ale nikoli akutně. Hlavní místo produkce je skelet, hlavní místo účinku je proximální tubulus ledvin.
Zvýšené koncentrace FGF-23 byly popsány u následujících jednotek:
· osteomalacie podmíněná tumory (oncogenic osteomalacia, tumor-induced osteomalacia, TIO), FGF-23 je přímo produkován tumorózní hmotou,
· rachitis s hypofosfátémií (autosomálně dominantní onemocnění, autosomal dominant hypophosphatemic rickets, ADHR), příčinou je aktivační mutace genu FGF-23, které zabraňují štěpení molekuly FGF-23 furinem a prodlužují jeho biologický poločas, choroba se vyznačuje hypofosfátémií a poruchou syntézy 1,25-dihydroxyvitaminu D,
· X-vázané rachitis s hypofosfátémií (X-linked hypophosphatemic rickets, XLH), genová porucha se týká degradačního enzymu – endopeptidázy PHEX, která je mutací inaktivována a důsledkem je prodloužení poločasu eliminace FGF-23 (je ovšem možné, že PHEX neštěpí FGF-23, ale zvyšuje expresi mRNA FGF-23)
· fibrózní dysplazie skeletu (fibrous dysplasia, FD), mutace podjednotky Gsalfa (GNAS1) G proteinu (heterotrimer), zvýšená produkce FGF-23, kromě hypofosfátémie je postižení skeletu, kůže a endokrinopatie
· osteoglophonic dysplasia (OD), aktivační mutace receptoru FGFR1, charakteristické jsou renální ztráty fosfátů; popsané zvýšené koncentrace FGF-23 jsou pravděpodobně z lézí skeletu, protože jinak by (při aktivační mutaci receptoru) neměla být koncentrace jeho ligandu zvýšena
· chronické renální selhání a hemodialýza, kdy se předpokládá indukce syntézy FGF-23 jako regulační homeostatická odpověď na hyperfosforémii, ale stimulus pro tvorbu FGF-23 není známý, je pouze vysoce pravděpodobné, že to není PTH; existuje ale možnost, že zvýšené koncentrace FGF-23 naopak vedou k rozvoji sekundárního hyperparatyreoidismu,
· dieta s vysokým obsahem fosfátů,
· humorálně podmíněná hyperkalcémie u tumorů (význam zvýšení není jasný),
· primární hyperparatyreoidismus (z nejasných příčin),
· karcinom ovaria, kdy se spekuluje o roli FGF-23 jako tumormarkeru
Receptory FGF-23 jsou receptory fibroblastových růstových faktorů, které jsou celkem 4. Označují se FGFR1 až 4, receptory mají celkem 7 izoforem.
Receptory fibroblastových růstových faktorů
|
Receptor |
OMIM |
Lokus |
|
FGFR1 |
136350 |
8p11.2-p11.1 |
|
FGFR2 |
176943 |
10q26 |
|
FGFR3 |
134934 |
4p16.3 |
|
FGFR4 |
134935 |
5q35.1-qter |
Hlavním receptorem je pravděpodobně varianta FGFR3c. U některých receptorů byly popsány aktivační mutace. S receptory interaguje FGF-23 a heparansulfátové proteoglykany. Spouští se signální dráha Ras-MAPK (Mitogen-activated protein kinase) a ERK (extracellular signal-related kinase), která zajistí odstranění Na-fosfátového kotransportéru NPT2a z apikální membrány (krátkodobý efekt), snížení exprese NPT2a (dlouhodobý efekt) a ovlivní se transkripce enzymů v metabolismu vitaminu D (snížení 1alfa-hydroxylázy a zvýšení 24-hydroxylázy). Dosud je minimum informací o antagonistech receptorů FGF, kandidátními molekulami jsou tzv. suraminy. Na animálním modelu a tkáňových kulturách se testuje látka označovaná jako PD173074 v souvislosti s potlačením angiogeneze u tumorů, především u karcinomu pankreatu. Tento inhibitor potlačuje aktivitu FGF receptorů včetně receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) a vykazuje antimitotickou, apoptotickou i antiangiogenní aktivitu. Posouzení role blokování receptorů FGF v souvislosti s metabolismem fosfátů vyžaduje další studie.
Zvýšení FGF-23 může být u některých uvedených nosologických jednotek primární, ale rovněž se může jednat o zvýšení sekundární při hyperfosforémii (renální selhání) nebo při dietě bohaté na fosfáty. Dalším onemocněním, kde FGF-23 hraje roli, je tumorová kalcinóza (tumoral calcinosis in humans, OMIM 211900). Zde je naopak koncentrace FGF-23 nízká, pravděpodobně z defektní glykosylace prostřednictvím GALNT3 (glykosyltransferáza). Důsledkem je hyperfosfátémie, nízká frakční exkrece fosfátů, zvýšené koncentrace kalcitriolu a patologická depozita kalcia a fosforu ve tkáních. Naproti tomu bylo zjištěno, že u některých pacientů s X-vázanou rachitis s hypofosfátemií nebo pacientů s tumorem indukovanou osteomalacií nejsou koncentrace FGF-23 zvýšeny. Možným vysvětlením je zachování určité zpětné vazby, která však není spolehlivě doložena.
Další informace
Antonín Jabor