Multifaktoriální dědičnost je typ dědičnosti se zřejmou genetickou komponentou, ale nesplňující podmínky monogenní nebo mitochondriální dědičnosti. Chromosomální morfologie bývá normální. Tento typ onemocnění je nazýván multifaktoriální (způsoben jak genetickými faktory tak faktory zevního prostředí) i polygenní (způsoben více různými geny). Tyto názvy se mnohdy nerozlišují a používají se pro popis skupiny chorob, které nejsou monogenně podmíněny. Některé typy chorob mohou být zapříčiněny jak monogenní tak polygenní dědičností, například diabetes mellitus. Většina onemocnění jsou podmíněna jak dědičnou komponentou, tak faktory zevního prostředí a dalšími mnohdy neznámými faktory (modifikující geny). Pro genetické poradenství jsou tato onemocnění složitým problémem. Velká část vrozených vad nebo chorob není monogenních, stejně tak i většina nemocí pozdějšího věku. V tomto případě se genetická prognóza opírá o empirické odhady rizik.

Empirická rizika

Data empirických rizik jsou shrnutím pozorování určitých situací v populaci. Pro mnoho non-mendeliánských chorob jsou nyní k dispozici a jsou podkladem pro genetické poradenství. Jejich použití však není universální z několika možných důvodů:

· data odvozená z pozorování v jedné populaci nemusejí být použitelná pro jinou

· zlepšená klasifikace chorob a poznávání etiologických faktorů vyžaduje revize těchto rizik

· rizika nemoci mohou být závislá nejen na diagnóze, ale i na dalších faktorech jako je pohlaví, závažnost nemoci a počtu postižených v rodině

Podklady multifaktoriální dědičnosti

Genetická komponenta onemocnění není v případě multifaktoriální dědičnosti způsobena jedním lokusem genu, ale aditivním efektem nebo interakcemi mnoha genetických lokusů a zevních faktorů. Jejich sumace vytváří možnost osoby onemocnět a tato náchylnost vykazuje v populaci více či méně „normální“ distribuci. Největší část populace má střední stupeň náchylnosti, malá část populace má minimální riziko a extrémně vysoké riziko. V poslední skupině jsou osoby, které překročily určitý „práh“ a jsou postiženy chorobou.

I osoby s vysokou náchylností však nemusejí onemocnět v případě příznivých faktorů zevního prostředí a naopak. Stupeň ovlivnění náchylnosti k onemocnění genetickými faktory ve srovnání s jinými faktory je mnohdy nazýván „heritabilita“ onemocnění. V praxi jsou do těchto faktorů zahrnuty i familiární faktory. Náchylnost příbuzných nemocného k chorobě vykazuje normální distribuci, ale je posunuta k vyšším hodnotám oproti všeobecné populaci vzhledem k vyšší genetické komponentě. Stačí asi 4 - 5 genetických lokusů k tomu, aby se mendeliánská dědičnost změnila v poměrně jasnou křivku distribuce náchylnosti.

Praktické aspekty multifaktoriální dědičnosti

· Zvýšené riziko nemoci je mezi nejbližšími příbuznými a klesá se vzdáleností příbuznosti. Většinou u příbuzných třetího stupně není riziko onemocnění zvýšené.

· Riziko vzniku onemocnění je závislé na jeho incidenci v populaci. Je možné použít vzorec k výpočtu rizika pro příbuzné prvního stupně: maximální riziko rekurence onemocnění je druhou odmocninou incidence v populaci (Edwardsův vzorec).

· Dominance nebo recesivita nehrají roli, tj. riziko pro sourozence a potomky je většinou stejné.

· Pokud je incidence ovlivněna pohlavím, je riziko onemocnění větší pro příbuzné pacienta s pohlavím, u kterého je výskyt vzácnější.

· Riziko onemocnění příbuzných může být tím vyšší, čím je projev choroby těžší. Pro nemoci s počátkem v dospělosti časnější výskyt znamená vyšší riziko pro příbuzné.

· Riziko nemoci se zvyšuje se zvyšujícím se počtem nemocných v rodině. Větší váhu mají blízcí příbuzní než vzdálení.

Všeobecná rizika u multifaktoriálních onemocnění

Pro mnoho chorob zatím neexistují odhady empirických rizik, často je to u velmi vzácných nemocí. Pro odhad empirického rizika je důležité znát určitá fakta: Frekvenci onemocnění. Rozdílná rizika rekurence budou pro častá onemocnění s frekvencí kolem 1%, například nádory, a méně častá s frekvencí kolem 0,1%. Heritabilita. Je potřebné vědět, zda je odhadována jako malá, střední nebo vysoká. Nádory mohou spadat do první skupiny zatímco vrozené srdeční vady často do poslední. Typy příbuzných s nemocí, jako je výskyt u sourozenců a rodičů

Rekurentní riziko nemoci u multifaktoriální dědičnosti. Údaje v tabulce jsou vodítkem k rozhodování, nikoliv přesnými údaji.

Populační frekvence (%)	Heritabilita (%)	Nemocní rodiče
		0			1			2
		Nemocní sourozenci			Nemocní sourozenci			Nemocní sourozenci
		0	1	2	0	1	2	0	1	2
1	80	1,0	6,5	14,2	8,3	18,5	27,8	40,9	46,6	51,6
	50	1,0	3,9	8,4	4,3	9,3	15,1	14,6	20,6	26,3
	20	1,0	2,0	3,3	2,0	3,3	4,8	3,7	5,3	7,1

0,1	80	0,1	2,5	8,2	2,9	9,8	17,9	31,7	37,4	42,4
	50	0,1	1,0	3,2	1,0	3,4	6,9	6,6	10,9	15,3
	20	0,1	0,3	0,7	0,3	0,7	1,3	0,8	1,4	2,3

Smith et al., 1971.

Genetická vnímavost

V nynější době je objevováno stále více specifických faktorů nebo genů ovlivňujících multifaktoriální (polygenní) dědičnost. Jsou známé asociace HLA systému s některými chorobami (většinou u imunologických nemocí), pouze u malé části z nich je možné využití této asociace v diagnostice nebo stanovení rizik pro příbuzné. Byly izolovány geny, které způsobují časté nemoci, nebo polymorfismy genů s asociacemi k chorobám. Použití těchto asociací v genetickém poradenství je často problematické. Variace v normální populaci jsou komplikujícím faktorem. Pokud je mutace v genu pravidelně asociována s chorobou, je gen zodpovědný za genetickou vnímavost. Tato mutace může v určitých rodinách odpovídat za mendeliánskou dědičnost, v jiných nemusí být plně penetrantní. Proto je nutné genetické poradenství přizpůsobit stupni našich znalostí o asociaci určitých genů s onemocněním.

Literatura

P.S. Harper. Practical genetic counselling. 4^th Edition, 1993

Smith et al.: Reccurence risks for multifactorial inheritance. Am.J.Hum.Genet. 1971, 23, 578-588.

Další informace

· Dědičnost monogenní

· Klinická genetika

· Klinická genetika: základní pojmy

· Metody molekulárně genetické

· Molekulární cytogenetika

Lenka Foretová

Dědičnost multifaktoriální