Polyklonální hypergamaglobulinémie
Při kontaktu antigenu s organismem dochází k aktivaci těch B-buněk, jejichž antigenní receptory mají nejvyšší afinitu k danému antigenu. Při prvním kontaktu imunitního systému s antigenem se obvykle aktivuje rozdílnou mírou více B-buněk, které proliferují a zrají do plazmobuněčného klonu produkujícího protilátky. Při infekci komplexními antigeny (např. mikroorganismy) je B-buňkám nabízeno mnoho různých antigenů, dochází k proliferaci více B-buněčných klonů, které tvoří imunoglobuliny jedné nebo více tříd, ale obou typů, tj. s lehkými řetězci κ i λ; imunitní odpověď proto označujeme jako polyklonální. V elektroforéze séra tomu odpovídá obvykle vzestup gamaglobulinové frakce.
V některých případech je imunitní odpověď jen oligoklonální, kdy dochází k aktivaci, proliferaci a následné tvorbě imunoglobulinů jen v jednom nebo několika B-buněčných klonech, ale vždy v obou typech, tj. κ i λ. Příčinou může být povaha antigenu, nedostatčná imunoreaktivita organismu nebo kontakt antigenu s prostředím chudým na imunokompetentní buňky (např. centrální nervový systém). V elektroforéze séra tomuto odpovídá heterogenita v gamaglobulinové frakci.
Laboratorní vyšetření při hypergamaglobulinémiích zahrnuje elektroforézu séra, kvantitativní stanovení v jednotlivých třídách a podtřídách imunoglobulinů, v nejasných případech imunofixační eleftroforézu (zejména u nejasných oligoklonálních reakcí), izoelektrickou fokusaci (v likvoru)
Nález zvýšené hladiny v jedné nebo více imunoglobulinových třídách není specifický pro diagnózu určitého onemocnění. V kombinaci s klinickým obrazem a dalšími laboratorními nálezy může být kvantitativní stanovení hladin imunoglobulinů cenné v několika oblastech:
a) pro diferenciální diagnostiku
b) pro určení průběhu onemocnění
c) pro odhad prognózy onemocnění
d) pro diagnostiku intrauterinní a perinatální infekce
a) Význam pro diferenciální diagnostiku:
Izolované zvýšení IgM:
Pokud přetrvává více dní, svědčí pro primární reakci na infekci. U novorozenců v pupečníkové krvi je zvýšení IgM protilátek nespecifickým, ale cenným ukazatelem intrauterinní infekce.
Izolované zvýšení IgG
Při akutní infekci společně s normální nebo jen mírně zvýšenou hladinou IgM protilátek ukazuje na sekundární protilátkovou odpověď vynikající při kontaktu s již zámým antigenem nebo komplexem antigenů. Chronické infekce mají většinou izolované zvýšení protilátek ve třídě IgG, chronické aktivní infekce ve třídě IgG společně s IgA a/nebo IgM.
Izolované zvýšení IgA:
Bývá pozorováno u onemocnění lokalizovaných na slizničním povrchu (respirační, urogenitální, gastrointestinální). U jaterních onemocnění svědčí vysoká hladina IgA protilátek nebo jejich izolované zvýšení pro toxické poškození jater (alkoholem, kontraceptivy, antidepresivy).
Izolované zvýšení IgE:
Je spojováno nejčastěji s atopickými onemocněními.
Neatopické příčiny zahrnují:
- parazitární onemocnění; vzestup IgE protilátek může až 10x překračovat horní referenční mez, není popisován u infekcí protozoi. Pokles hladiny ukazuje na úspěšnou antiparazitární terapii.
- onemocnění spojená s T-buněčnou dysfunkcí, neboť syntéza IgE je kontrolována Th2-buňkami (AIDS, Wiskott-Aldrichův sy, Nezelof sy, T-nonhodgkinské lymfomy)
- maligní tumory; někdy zejména u aktivních nádorů solidních tkání s vysokým obsahem B-buněk produkujících IgE (nádory ORL oblasti, bronchopulmonální, GIT, mesenteriálních uzlin a varlat)
- syndrom hyperIgE (Jobův sy) je velmi vzácný primární imunodeficit, kde v laboratorním obraze je vzestup IgE (rozhodovací hladina je věkově závislá) a eosinofilie, hladiny IgG, IgA a IgM jsou normální. Součástí klinického obrazu jsou defekty v obličejové části lebky a hluboké kožní abscesy s malou zánětlivou odpovědí.
Izolované zvýšení IgD:
Je pozorováno v rámci syndromu TRASP (TNFR-Associated Periodic Syndrom), který je charakterizován periodami febrilií, v laboratorním obraze nalézáme zvýšenou hladinu IgD. Genetická porucha vede k abnormální funkci receptoru pro TNFα.
Vzestup ve dvou a více třídách imunoglobulinů
má menší výpovědní hodnotu. Zvýšení všech tří tříd bývá často u jaterních cirhóz.
b) Význam pro posouzení průběhu onemocnění:
Přetrvávající vysoké hladiny imunoglobulinů svědčí pro stálý kontakt organismu s antigenem, jejich pokles pak pro zdolání infekce. Normalizace zvýšených hladin ukazuje na extracelulární eliminaci antigenu.
Velikost vzestupu hladin je mírou aktivity vyvolávajícího procesu, zejména u virových onemocnění jater, chronických bakteriálních infekcí, onemocnění pojiva a autoimunitních onemocnění. U toxického poškození jater je popisována korelace mezi intenzitou „sterilního“ zánětu a koncentrací IgA.
c) Význam pro prognózu onemocnění:
Výpovědní hodnotu má zejména IgM pro průběh orgánových infekcí. Přetrvávající zvýšení IgM v době, kdy byl očekávávaný již pokles hladiny, svědčí pro přechod v chronickou formu, přidružený vzestupný trend hladiny IgG pro přechod v chronický aktivní proces. U některých infekcí (např. borelióza) může zvýšená hladina IgM přetrvávat i několik let bez klinických obtíží pacienta.
Hodnocení hladin imunoglobulinů u jaterních onemocnění:
|
onemocnění |
IgG |
IgA |
IgM |
|
hepatitis A |
↑ vzestup po 2 týdnech od počátku max. 3.-4. týden norm. po 8. týdnu |
- |
↑↑ max.v 1. týdnu od 2. týdne pokles norm. po 4. týdnu |
|
hepatitis B, C |
↑ vzestup od počátku norm. po 6 měs. |
(↑) není specifické, zvýšení svědčí pro předchozí poškození jater |
↑ vzestup od počátku, dosahuje nižšího maxima než u hepatitidy A |
|
chronická perzistující hepatitis (CPH) |
↑ |
|
(mírně ↑) |
|
chronická aktivní hepatitis (CAH) |
↑↑ vzestupný trend; často pozitivní protilátky proti hladkému svalu a antinukleární |
|
pokles předchozího zvýšení k normě |
|
autoimunní hepatitis (AIH) |
↑↑-↑↑↑ (v gamaglobulinové frakci v elfo až >40%) |
|
|
|
chronická destruující cholangitis, primární biliární cirhóza (PBC) |
|
|
↑↑↑
často spojené s ↑ ALP, pozitivní antimitochondriální protilátky |
|
jaterní cirhóza |
↑-↑↑ u posthepatální ci. ↑↑ |
↑-↑↑ u alkoholem indukované ci. ↑↑ |
↑ |
e) Význam pro screning intrauterinních infekcí:
Novorozenec má v pupečníkové krvi IgG ve stejné hladině a téhož spektra jako matka, neboť jsou získané transplacentárním přestupem.Od 20. týdne těhotenství začíná plod tvořit i IgM a od 30. týdne i IgA; od této doby může být také v krvi plodu diagnostikována intrauterinní infekce (zarděnky, Treponema pallidum, Toxoplasma gondii, CMV, HSV, Varicella zoster, příušnice, spalničky, chřipka, HBV, parvovirus B19) na podkladě zvýšené hladiny IgM a/nebo IgA. Koncentrace IgM v pupečníkové krvi se používá i jako rychlý a snadný screningový test. Hladina větší než 0,20 g/l svědčí pro intrauterinní infekci.
Incidence těchto infekcí je 2-4%, část infekcí však zůstává nerozpoznána, zejména je-li novorozenec klinicky asymptomatický nebo je-li vzestup hladiny IgM nedostatečný.
I při signifikantním vzestupu hladiny IgM protilátek je klinická symptomatologie rozvinuta jen u 1/3 novorozenců. Příčinou tohoto asymptomatického vzestupu IgM protilátek bývá nejčastěji ruptura placenty nebo kontaminace pupečníkové krve mateřskou krví.
Je-li současně i zvýšená hladina IgA a zvýšení IgA a IgM při opakovaném vyšetření po 5 dnech (dáno biologickým poločasem) vykazuje zřetelný pokles, je intrauterinní infekce nepravděpodobná. Naopak přetrvávání nebo vzestup hladin svědčí pro intrauterinní nebo perinatální infekci, v tom případě je indikováno vyšetření specifických IgM/IgA.
Oligoklonální reakce imunoglobulinů
Nezřídka je vzestup hladin imunoglobulinů způsoben produkcí jen několika klonů B-buněk, které tvoří protilátky jedné nebo více tříd, ale s lehkými řetězci obou typů.
Na citlivé elektroforéze séra pak pozorujeme heterogenitu v oblasti gamaglobulinů s tvorbou až několika jemných subfrakcí, imunofixačně neprokážeme monoklonální reakci. Nález se nezřídka v průběhu onemocnění v souvislodti s aktivitou vyvolávajícího procesu může měnit i vymizet. Příčin oligoklonální reakce může být několik:
- přítomnost protilátek proti znakům krevních skupin jako A1, IH, jedná se o přirozené protilátky třídy IgM
- virové infekce, kdy v průběhu akutní infekce může docházet k oligoklonálnímu vzestupu protilátek proti povrchovým antigenům
- typ antigenu, zejména polysacharidové bakteriální antigeny mohou způsobovat vystupňovanou reakci, především ve třídách IgG a IgM; tato reakce bývá častější u starších jedinců, zejména s přidruženými celkovými onemocněními
- imunosupresivní terapie, především v prvních týdnech po orgánových transplantacích, nález se v průběhu nastupující tvorby protilátek mění
- autoimunitní onemocnění, kdy dlouhodobá stimulace imunitního systému týmž antigenním spektrem vede k selekci několika B-buněčných klonů a selektivní tvorbě protilátek, zejména ve třídách IgM a IgG
- slizniční infekce, zejména urogenitálního traktu mohou mít oligoklonální reakci ve třídě IgA
- onemocnění centrálního nervového systému. CNS patří ke tkáním chudým na imunokompetentní buňky, tedy lokální humorální imunitní reaktivita je omezená. Oligoklonální reakce při izoelektrické fokusaci v likvoru svědčí pro lokální syntézu imunoglobulinů a má výpovědní hodnotu pro určitá onemocnění (např. roztroušenou sklerózu)
- přítomnost imnokomplexů ve vysoké koncentraci, např. revmatoidního faktoru
Literatura:
· Thomas, L: Labor und Diagnose, 6. Auflag, TH-Books Verlags-Gesselschaft, Frankfurt/Main, 2005
· Thomas, L.: Clinical Laboratory Diagnostics, 1. Edition, TH-Books Verlags-Gesselschaft, Frankfurt/Main, 1998
· Krejzek, J.: Klinická imunologie, Nucleus, Hradec Králové, 2004
· Masopust, J.: Klinická biochemie požadování a hodnocení biochemických vyšetření, I+II, Karolinum, Praha 1998
· Bartůňková, J., Šedivá, A.: Imunologie, minimum pro praxi, 3. vydání, Triton, Praha, 2001
· Vlčková, V.: Laboratorní příručka, imunologická vyšetření, Brno, 2000
· Keyser, J.W.: Human Plasma Proteins, New Yoork, 1979
· Kawai, T.: Clinical Aspects of The Plasma Proteins, Tokyo, 1973
Jana Granátová