Mechanismy toxického účinku

Podkladem toxického účinku všech chemických látek je změna normální biochemie a fyziologie buněk. Některé tkáně, zvláště epiteliální tkáně včetně jater mají schopnost regenerace, zatímco neuronální buňky regenerovat nemohou. Při toxickém působení může dojít buď k buněčné smrti a ke ztrátě funkce orgánu (ačkoliv většina orgánů má funkční rezervní kapacitu), nebo jen k biochemické či farmakologické disbalanci, která nezpůsobí smrt buňky.

Interakce mezi receptorem a ligandem

Ligand (endogenní nebo exogenní) se většinou reverzibilně váže na receptor.

Poškození buněčných membrán

Membránový charakter mají mitochondrie, endoplasmatické retikulum, lysozomy, buněčné jádro a myelinový obal nervových vláken.

Poškozena může být jak struktura, tak funkce těchto membrán, a to např.:

blokádou sodíkových kanálů (neurotoxický účinek saxitoxinu, tetradoxinu),
změnou fluidity (útlum funkce CNS působením organických rozpouštědel, detergentů, chelatačních látek)
poškozením permeability, kdy může dojít k úniku látek z jádra do cytoplasmy a k porušení bariéry mezi buňkou a prostředím, k zástavě fosforylace v mitochondriích, k uvolnění autohydrolytických enzymů a k autolýze buňky (polypeptidy včelího jedu, hadího jedu, soli těžkých kovů).

Interference s tvorbou buněčné energie

Deplece ATP souvisí s poškozením buněčné membrány, s iontovými pumpami a se syntézou bílkovin. Významná ztráta buněčné energie vede ke ztrátě funkce a ke smrti buňky (např. různé jedy vyvolávající zástavu syntézy A TP).

Vazba na biomolekuly

Mnoho toxických látek poškozuje konfiguraci molekuly bílkovin a tím současně poškozuje funkci enzymu (např. soli těžkých kovů, kyseliny, zásady, alkoholy, aldehydy aj. způsobují denaturaci bílkovin).
Kritickým prvním krokem při vyvolání tkáňové nekrózy je u většiny chemických látek tvorba volných radikálů a jejich reakce s lipidy za tvorby lipidických peroxyradikálů.
Přímá kovalentní interakce s bílkovinnými thioly může přispět k inhibici enzymů.
Rvchlá reakce elektrofilních chemických látek s nukleofilními místy uvnitř DNA má za následek mutagenní a karcinogenní účinek (např. alkylace 0-6 guaninu po nitrosaminu). Inhibice syntézy RNA se projeví zástavou proteosyntézy (např. působením akridinu, aktinomycinu D).

Poškození homeostázy vápníku

Vápník hraje klíčovou roli v regulaci mnohých nitrobuněčných funkcí. Jeho zvýšená hladina v buňce (v důsledku zvýšeného přítoku vápníku nebo sníženého vyplavení vápníku přes plazmatickou membránu) je spojena s jejím nekrotickým poškozením. Homeostázu vápníku poškozují např. ionty kovů, nitrofenoly, chinony, aldehydy aj.

Zvýšená hladina vápníku může aktivovat nelysozomální proteázy, které mohou způsobit buněčnou smrt, nebo aktivovat určité endonukleázy, čímž dochází k fragmentaci DNA a ke kondenzaci chromatinu

Zásah do buněčného cyklu

Základními etapami vývoje buňky je mitotická fáze (vlastní dělení buňky) a interfáze (interval mezi skončením jednoho dělení a začátkem dalšího dělení). Při déletrvající expozici toxické látky dochází k zasažení všech fází. Při krátkodobé expozici dochází k zásahu do mitotické fáze (např. kolchicin, yperit).

Literární zdroje

· Základy toxikologie pro farmaceuty; PharmDr. Marie Vopršalová, CSc., Doc. RNDr. Pavla Žáčková, CSc.; Karolinum 2000

· http://www.biotox.cz/toxikon/toxikologie/index.php

· RNDr. Karel Nesměrák, Ph.D. – prezentace přednášek z předmětu Toxikologie

· http://www.natur.cuni.cz/~nesmerak/

Související informace

Toxikologie, drogy a zneužívané látky

Jaroslava Vávrová