Regulace syntézy inzulinu je komplikovaný proces ovlivněný transkripčními faktory, glukózou, dalšími nutrienty, hormony a neuropřenašeči.
B-buňka je místem syntézy a uskladnění inzulinu v sekrečních granulích a to v množství, které je nezbytné pro aktuální potřebu organismu. Při zvýšených nárocích na sekreci stoupá i syntéza inzulinu.
Gen pro inzulin je u člověka lokalizovaný na 11. chromozomu mezi genem pro tyrozinhydroxylázu (TH) a genem pro inzulinu podobný růstový faktor 2 (IGF-2).
|
Vliv na syntézu inzulinu |
Regulační látka |
Poznámka |
|
Stimulační |
aktivace transkripčních faktorů Pdx1, neuroD/beta2 a dalších |
|
|
|
||
|
|
||
|
|
||
|
Další sacharidy a nutrienty |
včetně Mg2+ |
|
|
Fyziologické stavy |
gravidita |
|
|
Patologické stavy |
obezita |
|
|
|
|
|
|
Inhibiční |
Katecholaminy |
|
|
Mastné kyseliny s dlouhým řetězcem |
|
|
|
Fyziologické a patologické stavy |
hladovění, stárnutí |
|
|
|
|
|
|
Bez efektu |
Somatostatin |
|
|
Léky |
deriváty sulfonylurey, diazoxid |
|
|
|
Biosyntéza inzulinu začíná aktivací komplexu promotorového genu pro inzulin zprostředkovaného transkripčními faktory, zejména
které se váží na specifická místa (označená A,E,C a Z) promotoru v molekule DNA a vzájemně kooperují (German, 2005). Kombinace jejich pozitivního účinku má zesilující efekt na spuštění transkripce, naopak faktor navázaný na místo Z působí oslabení transkripce.
Do aktivace promotorového komplexu je zapojena glukóza jako významný metabolický „spouštěč“ syntézy inzulinu. Aktivace transkripčního komplexu promotoru je charakterizována vazbou Pdx1, neuroD a dalších faktorů na příslušná místa promotorového genu, k níž dochází zřejmě vlivem jejich fosforylace. Transkripce inzulinu je stimulována glykolýzou probíhající uvnitř B-buňky. Zároveň se biosyntéza inzulinu zvyšuje zpětnovazebně vlivem sekrece inzulinu z B-buňky (Xu, 2000).
Inzulin se syntetizuje ve formě preproinzulinu. Signální peptid obsahující 24 aminokyselin zprostředkuje vazbu preproinzulinu na membránu endoplazmatického retikula a umožní jeho průnik dovnitř retikula. Pak vlivem peptidázy dojde k odštěpení signálního peptidu a uvolnění proinzulinu. V závislosti na ATP, Ca2+, guanosintrifosfátu a síti mikrotubulů se proinzulin přemísťuje z endoplazmatického retikula do Golgiho komplexu a odděluje se od ostatních sekrečních proteinů a enzymů. V Golgiho komplexu se objevují nezralá sekreční granula, jejichž povrch je kryt klathrinem vytvářejícím síť. Maturace granulí pak spočívá ve ztrátě klathrinu, progresívní acidifikaci (dosažené pH je 5,0 – 5,5) a v konverzi proinzulinu, která je závislá na hodnotě pH. Proinzulin se štěpí endopeptidázami, přičemž typ I štěpí specificky vazbu mezi Arg31 a Arg32, kdežto typ II štěpí vazbu mezi Lys64 a Arg65. Vlivem působení pouze jedné endopeptidázy vznikají meziprodukty, v nichž C-peptid zůstává navázaný buď s A-řetězcem (des-31,32 proinzulin) nebo B-řetězcem (des-64,65 proinzulin). U zdravého člověka je možno prokázat nalačno v periferní krvi asi 5 - 10 % proinzulinu a jeho meziproduktů. V granulích uvolněný inzulin v asociaci se zinkem vytváří hexamery a při nízkém pH krystalizuje. Inzulinové krystaly jsou příčinou denzního jádra granulí pozorovaných elektronovou mikroskopií.
Glukóza působí stimulačně na syntézu při prahové koncentraci mezi 2 – 4 mmol/l, kdežto pro sekreci se uplatňují koncentrace 4 – 6 mmol/l. Maximální biosyntéza proinzulinu nastává při koncentraci glukózy 10 – 12 mmol/l (Alarcón, 1993). Biosyntézu stimulují i další sacharidy a nutrienty, pokud se metabolizují, ale jejich účinek je nižší. Z hormonů se podílejí na stimulaci biosyntézy inzulinu zejména růstový hormon, glukagon a glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1). Katecholaminy působí inhibičně, kdežto somatostatin syntézu neovlivňuje. Biosyntéza proinzulinu se zvyšuje v těhotenství a vlivem obezity, hladovění a stárnutí vedou naopak k jejímu útlumu.
Mezi biosyntézou a sekrecí inzulinu existují rozdíly v regulačních vlivech (Rhodes, 2005). Biosyntéza nezávisí na Ca2+, naopak závisí na Mg2+. Deriváty sulfonylurey ani diazoxid syntézu neovlivňují a podobně ani proteinkináza C. Mastné kyseliny s dlouhým řetězcem působí spíše inhibičně.
Literatura
German, M.S.: Genetic regulation of islet function. In: Joslin´s Diabetes mellitus. Eds.: C.R.Kahn et al., Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, 2005, s. 54-64.
Xu, G.G., Gao, Y.Y., Borge, P.D.: Insulin regulation of beta-cell function involves a feedback loop on SERCA gene expression. Ca(2+) homeostasis, and insulin expression and secretion. Biochemistry, 2000, 39, s.14912-14919.
Alarcón, C., Lincoln, B., Rhodes, C.J.: The biosynthesis of the subtilisin-related proprotein convertase PC3, but not that of the PC2 convertase, is regulated by glucose in parallel to proinsulin biosynthesis in rat pancreatic islets. J. Biol. Chem., 1993, 268, s. 4276-4280.
Rhodes, Ch.J., Shoelson, S., Halban, P.A.: Insulin biosynthesis, processing, and chemistry. In: Joslin´s Diabetes mellitus. Eds.: Kahn CR. et al., Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, 2005, s. 66-82.
Další informace
Diabetes mellitus - diagnostika
Regulace sekrece inzulinu hormony
Jan Škrha