Glukagonu podobný peptid (GLP-1) je hormon aktivačně ovlivňující sekreci inzulinu z B buněk a somatostatinu z D buněk a inhibičně ovlivňující sekreci glukagonu z A buněk. Podobně jako GIP je označován jako inkretin. Vzniká z genu pro proglukagon, který je exprimován jednak A-buňkami pankreatu, jednak endokrinními L buňkami střevní sliznice obsaženými nejvíce v ileu ale i v tlustém střevu (Mojsov, 1986). V některých buňkách střevní sliznice byl prokázán současně s GIP (Mortensen, 2003). Zatímco v pankreatu vzniká z proglukagonu aktivní glukagon, kdežto glicentinu podobný pankreatický peptid (GRPP) a hlavní fragment proglukagonu jsou biologicky neaktivní, ve střevní sliznici je gen proglukagonu zdrojem N-terminálního glicentinu a dále molekuly GLP-1 a GLP-2 (Holst, 1998). Z jednoho genu prohormonu vznikají tedy v buňkách pankreatu a střeva odlišné produkty.
Sekrece GLP-1 z buněk střevní sliznice podléhá přímo vlivu nutrientů obsažených v chymu, přičemž smíšená potrava má výrazný stimulační účinek. Uvolněný GLP-1 zvyšuje v pankreatu sekreci inzulinu z B buněk a také somatostatinu z D buněk, kdežto sekrece glukagonu z A buněk je tlumena. Tento efekt je podmíněný cirkulací krve uvnitř Langerhansových ostrůvků z centra do periferie a uplatňuje se při něm vliv zvýšené sekrece inzulinu na A buňky, zatímco na izolované A buňky má GLP-1 stimulační účinek (Ding, 1997). GLP-1 dále zvyšuje transkripci inzulinového genu a jeho biosyntézu (Fehman, 1995). Inzulinotropní působení GLP-1 je přitom závislé na glukóze, neboť k uplatnění jeho efektu na B buňku je zapotřebí glukóza. Účinek GLP-1 se projeví inhibicí produkce glukózy játry a její zvýšenou clearancí v tukové a svalové tkáni, což je podmíněno inzulinem. Tyto efekty nejsou způsobeny samotným GLP-1 v periferních tkáních, ale jsou důsledkem ovlivnění hormonů pankreatu (Ahre, 1997). GLP-1 má pro sekreci inzulinu podstatný význam, neboť se ukázalo, že chybění receptorů pro GLP-1 u myší způsobuje diabetes (Scrocchi, 1996).
Vedle těchto účinků ukázaly experimentální práce, že GLP-1 indukuje v progenitorových buňkách pankreatických vývodů expresi transkripčního faktoru IDX-1, který podmiňuje jejich transformaci na B buňky (Habener, 2001). V experimentální práci prováděné u diabetických myší se ukázalo, že transformační faktor IDX-1 přenesený pomocí adenovirového vektoru je schopen změnit subpopulaci hepatocytů na B buňky tvořící inzulin, který vedl k vymizení známek diabetu (Ferber, 2000). Neogenetický účinek GLP-1 má zcela zásadní význam pro diferenciaci a tedy i obnovu B buněk ostrůvků, u nichž je známo, že jejich životnost je 30 - 40 dní. Pak podléhají programované smrti (apoptóze). Podobný efekt má agonista GLP-1 tzv. exendin-4. Obě látky aplikované do kultury duktálních buněk AR42J vedly k jejich transformaci na buňky tvořící nejprve glukagon, pak současně inzulin a v dalším stadiu inzulin a pankreatický polypeptid (Zhou, 1999). Toto sdělení přináší zásadní informaci o možném vývoji hormonů v embryonálním pankreatu. Transkripční faktory mají rozhodující význam pro expresi genů pro příslušný hormon pankreatu. Faktor PDX1 působí jako aktivátor genu pro inzulin a somatostatin, kdežto gen pro glukagon naopak tlumí. Jeho inaktivace tudíž způsobí vzestup počtu buněk tvořících glukagon a tedy i zvýšení tvorby glukagonu (Ritz-Laser, 2003).
GLP-1 však má řadu dalších účinků. Inhibuje motilitu a sekreci žaludku a tím zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje pocit sytosti a tím snižuje příjem potravy (Flint, 1998). Přesné mechanismy této regulace však zatím nejsou známy. Pankreatické a extrapankreatické účinky GLP-1 byly nedávno shrnuty v přehledném sdělení (Valverde, 2002).
Klinicky se GLP-1 dostává do popředí zájmu diabetologů. Zatímco sekrece GLP-1 je normální u diabetiků 1.typu, u diabetiků 2.typu byla nalezena snížená sekrece GLP-1, která může odpovídat za porušenou sekreci inzulinu u tohoto typu diabetu (Vilsboll, 2003). Podání GLP-1 u diabetiků 2.typu pak vede k úpravě sekrece inzulinu následkem zlepšené odpovědi B-buňky na glukózu (Kjems, 2003). Experimentální práce ukázaly, že podávání agonisty GLP-1 exendinu-4 zabránilo rozvoji diabetu 2. typu po parciální pankreatektomii u potkanů, kdežto u kontrolních zvířat „léčených“ fyziologickým roztokem se rozvinul diabetes (Xu, 1999). Léčba exendinem-4 znormalizovala postprandiální glykémie. GLP-1 se proto zdá být ideální látkou pro léčbu diabetu 2.typu. Jeho kontinuální podání nevede k hypoglykémii, neboť jeho efekt je závislý na glukóze. Podávání GLP-1 pacientům s diabetem 2.typu téměř normalizovalo glykémie, kdežto vysazení způsobilo opětný vzestup glykémií. Problémem zůstává velmi krátký poločas GLP-1 (4 - 5 minut), který je způsoben jednak jeho vylučováním v ledvinách, ale především rychlou metabolizací účinkem dipeptidylpeptidázy IV (DPPIV) (Holst, 1998). Proto je současný výzkum zaměřen i na vývoj inhibitorů tohoto enzymu, které by mohly zlepšit efekt GLP-1 na sekreci inzulinu (Ahren, 2002). Jiná cesta pak vede přes vývoj agonistů pro receptor GLP-1. Zdá se, že právě aktivace GLP-1 receptorů je jedním z nejslibnějších kroků pro léčbu diabetu 2.typu.
Při porovnání GLP-1 s GIP je patrné, že GLP-1 je účinnější látkou pro terapii diabetu 2.typu, než GIP. Na tomto efektu se může podílet přímý stimulační vliv GIP na sekreci glukagonu, který pak oslabuje jeho celkový účinek (Meier, 2003). Pro terapii diabetu 2.typu se proto jeví využití efektu GLP-1 jako vhodnější než GIP.
Také u obézních osob byla nalezena porušená sekrece GLP-1, na níž se bude zřejmě podílet leptinová rezistence (Anini, 2003). Zatímco leptin stimuluje sekreci GLP-1 z L-buněk, je snížený účinek leptinu provázen poklesem sekrece GLP-1. Tyto patofyziologické vztahy by pak mohly vysvětlit změny v sekreci inzulinu u metabolického syndromu zejména v kombinaci s diabetem 2.typu.
Literatura
Ahren, B., Simonsson, E., Larsson, H. et al.: Inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves metabolic control over a 4-week study period in Type 2 diabetes. Diabetes Care 25, 2002, s. 869-875.
Anini, Y., Brubaker, P.L.: Role of leptin in the regulation of glucagon-like peptide-1 secretion. Diabetes 52, 2003, s. 252-259.
Mojsov, S., Heinrich, G., Wilson, I.B., et al.: Preproglucagon gene expression in pancreas and intestine diversifies at the level of post-translational processing. J.Biol.Chem. 261, 1986, s. 11880-11889.
35. Mortensen, K., Christensen, L.L., Holst, J.J., Orskov, C.: GLP-1 and GIP are colocalized in a subset of endocrine cells in the small intestine. Regulatory Peptides 114, 2003, s. 189-196.
Holst, J.J.: Treatment of type 2 diabetes with glucagonlike peptide 1. Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes 5, 1998, s. 108-115.
Ding, W.G., Renström, E., Rorsman, P., et al.: Glucagon-like peptide 1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide stimulate Ca2+-induced secretion in rat alpha-cells by a protein kinase A-mediated mechanism. Diabetes 46, 1997, s. 792-800.
14. Fehman, H.C., Göke, R., Göke, B.: Cell and molecular biology of the incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulin releasing polypeptide (GIP). Endocr.Rev. 16, 1995, s. 390-410.
Ahren,B., Larsson, H., Holst, J.J.: Effects of glucagon-like peptide-1 onislet function and insulin sensitivity in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 1997, s. 473-478.
Scrocchi, L.A., Brown, TJ., McClusky, N. et al.: Glucose intolerance but normal satiety in mice with a null mutation in the glucagon-like peptide 1 receptor gene. Nat. Med. 2, 1996, s. 1254-1258.
Habener, J.F.: Glucagonlike peptide-1 agonist stimulation of β-cell growth and differentiation. Curr. Opin. Endocrinol. Metab. 8, 2001, s. 74-81.
Ferber, S., Halkin, A., Cohen, H. et al.: Pancreatic and duodenal homeobox gene 1 induces expression of insulin genes in liver and ameliorates streptozotocin-induced hyperglycemia. Nat. Med. 6, 2000, s. 568-572.
Zhou, J., Wang, X., Pineyro, M.A., et al.: Glucagon-like peptide 1 and exendin-4 convert pancreatic ar42j cells into glucagon- and insulin-producing cells. Diabetes 48, 1999, s. 2358-2366.
Ritz-Laser, B., Gauthier, B.R., Estreicher, A. et al.: Ectopic expression of the beta-cell specific transcription factor Pdx1 inhibits glucagon gene transcription. Diabetologia 46, 2003, s. 810-821.
Flint, A., Raben, A., Astrup, A., Holst, J.J.: Glucagon-like peptide-1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans. J. Clin. Invest. 101, 1998, s. 515-520.
Valverde, I., Villanueva-Penacarrillo, M.L., Malaisse, W.J.: Pancreatic and extrapancreatic effects of GLP-1. Diabetes & Metabolism 28, 2002, s. S85-S89.
Vilsboll, T., Krarup, T., Sonne, J. et al.: Incretin secretion in relation to meal size and body weight in healthy subjects and people with Type 1 and Type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 2003, s. 2706-2713.
Kjems, L.l., Holst, J.J., Volund, A., Madsbad, S.: The influence of GLP-1 on glucose-stimulated insulin secretion. Diabetes 52, 2003, s. 380-386.
Xu, G., Stoffers, D.A., Habener, J.F. et al.: Exendin-4 stimulates both beta-cell replication and neogenesis, resulting in increased beta-cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats. Diabetes 48, 1999, s. 2270-2276.
Meier, J.J., Gallwitz, B., Siepmann, N. et al.: Gastric inhibitor polypeptide (GIP) dose-dependently stimulates glucagon secretion in healthy subjects at euglycaemia. Diabetologia 46, 2003, s. 798-801.
Jan Škrha