Regulace sekrece inzulinu je komplikovaný proces, při které se uplatňují vlivy autokrinní, parakrinní, neurokrinní a endokrinní, které ovlivňují výsledný efekt působení glukózy jak ve smyslu potenciace, tak inhibice. Pozorované „in vitro“ efekty nejsou vždy převoditelné do účinku v celém organismu. To platí zejména o autokrinních a parakrinních vlivech.
Sekrece pankreatických hormonů podléhá mnoha regulačním vlivům, které nastávají jednak přímo v důsledku interakcí endokrinních buněk pankreatu (autokrinní a parakrinní účinky), jednak vlivem modulačního působení hormonů trávicího traktu (s inkretinovým efektem) i dalších hormonů organismu. Diabetes mellitus není jen poruchou samotné syntézy a sekrece inzulinu, ale i příčinou dysregulace inkretinového efektu hormonů trávicího traktu. Tím pak mohou být ovlivněny jejich modulační účinky na endokrinní pankreas.
|
Vliv na sekreci inzulinu |
Regulační látka |
Poznámka |
|
Stimulační
|
cAMP |
|
|
cAMP |
||
|
cAMP |
||
|
Acetylcholin |
inositolfosfát, diacylglycerol |
|
|
Cholecystokinin |
diacylglycerol |
|
|
Růstový hormon (somatotropin) |
somatogenní a laktogenní receptory B-buňky |
|
|
Ghrelin |
stimulátor sekrece růstového hormonu |
|
|
Glukokortikoidy |
|
|
|
receptory na B-buňkách |
||
|
|
|
|
|
Inhibiční |
Katecholaminy |
|
|
Galanin |
|
|
|
|
||
|
|
||
|
|
||
|
|
||
|
Pankreastatin |
|
|
|
Calcitonin-gene related peptide (CGRP) |
|
|
|
Ostrůvkový amyloidovýpolypeptid (IAPP) |
|
|
|
Další látky |
některé opioidy |
Hormonální působky ovlivňují B-buňku a tím i sekreci inzulinu prostřednictvím receptorů a následně cestou „druhých poslů“, kterým jsou v tomto případě
cAMP
Touto cestou působí glukózodependentní inzulinotropní peptid (GIP), glukagonu podobný peptid (GLP-1) a glukagon. cAMP vytvořený z ATP účinkem adenylátcyklázy působí na proteinkinázu A, která stimuluje sekreci inzulinu jak spouštěcí cestou fosforylací a aktivací kalciového kanálu, tak amplifikací - zesílením účinnosti kalciových iontů na exocytózu.
Inositolfosfát a diacylglycerol
Acetylcholin působící cestou muskarinových receptorů ovlivňuje membránovou fosfolipázu C, která štěpí fosfoinositidy. Uvolněný diacylglycerol vázaný na buněčnou membránu je aktivátorem proteinkinázy C, která působí amplifikačně na sekreci podmíněnou kalciovými ionty (Arkhammar, 1989). Vedle toho vzniká inositoltrifosfát, který se váže na receptory membrán endoplazmatického retikula, z něhož pumpuje Ca2+ do cytoplazmy (Taylor, 1998). Tím ovlivňuje spouštěcí signál, tedy množství intracytoplazmatického kalcia. Acetylcholin však působí v B-buňce komplexnějším způsobem. Vede totiž ke zvýšenému toku sodíkových iontů, které přímo ovlivní kalciový kanál (Gilon, 2001). Cholecystokinin působí rovněž cestou diacylglycerolu.
Oba inkretiny, tj. GIP a GLP-1, stimulují sekreci inzulinu podmíněnou glukózou (Holst, 2004). Vedle inkretinového efektu však působení obou hormonů a zejména GLP-1 je natolik komplexní včetně vlivu na příjem potravy, na funkce v CNS a v jiných orgánech, že mohou ovlivňovat sekreci inzulinu i nepřímo (Burcelin, 2005).
Další stimulující hormonální vlivy
Na ovlivnění sekrece inzulinu se dále významně podílí růstový hormon, který prostřednictvím somatogenních a laktogenních receptorů na B-buňce potencuje její růst, biosyntézu inzulinu i jeho sekreci (Billestrup, 1991). Deficit růstového hormonu se tudíž projevuje sníženou sekrecí inzulinu indukovanou glukózou. Ghrelin (objevený v roce 1999) uvolňovaný z endokrinních buněk žaludku a střeva, který je stimulátorem sekrece růstového hormonu, ovlivňuje prostřednictvím svých receptorů („growth hormone secretagogue receptors“, GHS-R) lokalizovaných i na B-buňkách sekreci inzulinu. Působí inhibičně na sekreci inzulinu stimulovanou glukózou (Chao, 2004). Glukokortikoidy zvyšují sekreci inzulinu nepřímo přes inzulinovou rezistenci a též svým účinkem na glukoneogenezi. Jejich přímý efekt na B-buňku je však inhibiční a je způsoben zeslabeným účinkem kalciových iontů na exocytózu (Lambillotte, 1997). Vitamín D též pozitivně ovlivňuje sekreci inzulinu (Mathieu, 2005) prostřednictvím receptorů pro 1,25-dihydroxycholekalciferol prokázaných na B-buňkách (Lee, 1994). Ženské gonadální steroidy působí inzulinotropně a zvyšují sekreci inzulinu ovlivněním vstupu kalcia do buňky (Al-Majed, 2005).
Další inhibiční hormonální vlivy
Pokles sekrece inzulinu je podmíněn jak snížením vtoku kalcia do B-buňky, tak zeslabením účinnosti kalciových iontů. Mechanismus závisí na opačných změnách, než jak jsou popsány při aktivaci. Snížený obsah cAMP, otevření ATP-senzitivních draslíkových kanálů i přímá inhibice kalciových kanálů jsou sice hlavní mechanismy, ale předpokládá se účast ještě dalších distálněji umístěných pochodů přímo ovlivňujících exocytózu, např. GTP-vázající proteiny. Fyziologicky působí negativně na sekreci inzulinu katecholaminy, které se uvolňují zejména při cvičení a stresu, dále galanin a somatostatin.uvolňovaný jednak z trávicí trubice vlivem tučného jídla (somatostatin-28), kdežto somatostatin-14 pocházející z D-buněk pankreatu se uplatňuje méně (Strowski, 2000). Také leptin má inhibiční vliv na sekreci inzulinu, zřejmě cestou aktivace fosfodiesterázy s poklesem cAMP a otevřením ATP-senzitivního draslíkového kanálu. Kromě vlivu na sekreci působí leptin též inhibičně na biosyntézu inzulinu (Seufert, 2004). Předpokládá se existence adipo-inzulární osy (Kieffer, 2000), jejíž regulační úloha je zřejmě narušena při leptinové rezistenci. Hormony štítné žlázy snižují obsah inzulinu v B-buňkách zřejmě poklesem mRNA pro proinzulin a způsobují opožděnou inhibici sekrece inzulinu po glukózovém stimulu. Tyroxin snižuje obsah inzulinu v pankreatu a glukózou stimulovanou sekreci inzulinu prostřednictvím zvýšené apoptózy B-buněk (Jorns, 2002). Z dalších hormonů působí inhibičně na sekreci inzulinu insulinu-podobný růstový faktor-1 (IGF-1), pankreastatin uvolňovaný z B-buněk a působící tudíž autokrinně, některé opioidy, calcitonin gene-related peptide (CGRP) a ostrůvkový amyloidový polypeptid (IAPP). Jejich účinek při fyziologických regulacích je však malý.
Ostatní vlivy
Langerhansovy ostrůvky jsou inervovány adrenergními a cholinergními vlákny autonomního nervového systému. Adrenergní stimulace působí inhibičně na sekreci inzulinu, kdežto stimulace parasympatiku zprostředkovaná nervus vagus působí stimulačně. Také celá řada neuropřenašečů či hormonálních působků se podílí na této regulaci (Ahrén, 2000). Ačkoli účinky autonomního nervového systému byly experimentálně ověřeny, jeho regulační úloha „in vivo“ není úplně jasná. Dva klinické poznatky však dokládají jeho fyziologický význam. Za prvé úloha cefalické fáze v sekreci inzulinu, která je regulována vagovým nervem, ovlivňuje postprandiální regulaci hladin glykemie a navíc po vagotomii byla prokázána snížená tolerance glukózy. Za druhé, po transplantaci pankreatu byla též zjištěna odchylná inzulinová sekreční odpověď po jídle. Fungující autonomní nervový systém se tedy spolu s hormony podílí na fyziologické regulaci sekrece inzulinu „in vivo“.
Literatura
Ahrén, B.: Autonomic regulation of islet hormone secretion – implications for health and disease. Diabetologia, 2000, 43, s. 393-410.
Taylor,C.W.: Inositol trisphosphate receptors: Ca2+ -modulated intracellular Ca2+ channels. Biochim. Biophys. Acta, 1998, 1436, s. 19-33.
Holst, J.J., Gromada, J.: Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am. J. Physiol-Edocrinol. Metab., 2004, 287, s.E199-E206.
Arkhammar, P., Nilsson, T., Welsh, M., et al.: Effects of protein kinase C activation on the regulation of the stimulus-secretion coupling in pancreatic β-cells. Biochem. J., 1989, 264, s. 207-215.
Billestrup, N., Nielsen, J.H.: The stimulatory effect of growth hormone, prolactin, and placental lactogen on β-cell proliferation is not mediated by insulin-like growth factor-1. Endocrinology, 1991, 129, s. 883-888.
Chao, C.S., Sussel, L.: Ghrelin, insulin, and the pancreatic islet. Curr. Opin. Endocrinol. Diab., 2004, 11, s. 104-109.
Lambillotte, C., Gilon, P., Henquin, J.C.: Direct glucocorticoid inhibition of insulin secretion: an in vitro study of dexamethasone effects in mouse islets. J. Clin. Invest., 1997, 99, s. 414-423.
Mathieu, C., Gysemans, C., Giulietti, A., Bouillon, R.: Vitamin D and diabetes. Diabetologia, 2005, 48, s.1247-1257.
Lee, S., Clark, S.A., Gill, R.K., Christakos, S.: 1,25-dihydroxyviamin D3 and pancreatic β-cell function: vitamin D receptors, gene expression, and insulin secretion. Endocrinology, 1994, 34, s. 1602-1610.
Al-Majed, H.T., Squires, P.E., Persuad, S.J. et al.: Effect of 17 beta-estradiol on insulin secretion and cytosolic calcium in MIN6 mouse insulinoma cells and human islets of Langerhans. Pancreas, 2005, 30, s. 307-313.
Strowski, M.Z., Parmar, R.M., Blake, A.D. et al.: Somatostatin inhibits insulin and glucagon secretion via two receptor subtypes: an in vitro study of pancreatic islets from somatostatin receptor 2 knockout mice. Endocrinology, 2000, 141, s. 111-117.
Seufert, J.: Leptin effects on pancreatic beta-cell gene expression and function. Diabetes, 2004, 53, Suppl. 1, s. S152-S158.
Kieffer, T.J., Habener, J.F.: The adipoinsular axis: effects of leptin on pancreatic β-cells. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2000, 278, s. E1-E14.
Jorns, A., Tiedge, M., Lenzen, S.: Thyroxine induces pancreatic beta-cell apoptosis in rats. Diabetologia, 2002, 45, s. 851-855.
Další informace
Regulace sekrece inzulinu hormony
Jan Škrha