Glukózo-dependentní inzulinotropní peptid (GIP) je hormon (inkretin) tvořený zejména v K-buňkách duodena, který stimuluje za fyziologických podmínek jednak postprandiální sekreci inzulinu zprostředkovanou glukózou a jednak stimuluje ukládání tuků.
GIP byl popsán poprvé v roce 1969 a jeho efekt byl zpočátku hodnocen v souvislosti s inhibicí žaludeční sekrece. Vliv na sekreci inzulinu látkou uvolněnou z proximální části střeva po příjmu jídla vedl k původnímu označení termínem „inkretin“, jehož existence se předpokládala mnohem dříve, než byl objeven GIP. Insulinotropní působení GIP pak bylo prokázáno v několika experimentálních modelech, přičemž závislost efektu na přítomné glukóze se ukázala jako zcela zásadní, neboť zabránila nežádoucímu rozvoji hypoglykémie vlivem neadekvátní stimulace inzulinu při dietě s nízkým obsahem sacharidů.
Z obou uvedených efektů vyplývá, že se působení GIP značně překrývá s účinkem inzulinu (např. lipogenetický efekt), což může mít význam zejména při poruchách syntézy nebo sekrece inzulinu.
Při diabetu 1.typu byly nalezeny snížené koncentrace GIP v séru, kdežto při diabetu 2.typu byly tyto koncentrace zvýšené nebo normální. Studium receptorů pro GIP (GIPR) ukázalo, že při diabetu 2.typu dochází jednak k jejich desenzitizaci vlivem zvýšené koncentrace GIP nebo ke snížené expresi (Tseng, 2003). Vedle toho byl prokázán i snížený poločas GIP a konečně i porucha stimulace sekrece GIP jídlem (Tseng, 2003). Patofyziologie těchto změn však zatím nebyla vysvětlena. V jiném experimentálním modelu diabetu byla pozorována snížená exprese receptorů pro GIP (GIPR) na ostrůvkových buňkách, která by svědčila o sníženém stimulačním účinku GIP na inzulin při diabetu (Linn, 2001). Zdá se, že diabetes může velmi komplexním mechanismem ovlivnit působení tohoto hormonu. Naopak genetický defekt v inzulinotropním působení GIP může být zdrojem poruchy sekrece inzulinu u diabetiků nebo u osob s porušenou glukózovou tolerancí.
Klinicky perspektivní pro ovlivnění homeostázy glukózy jsou především výsledky některých experimentálních prací (Cheung, 2000). Podařilo se vytvořit buněčnou linii z K-buněk,v nichž je gen pro GIP asociován s genem pro inzulin. Transgenní myš s takto modifikovanými K-buňkami střevní sliznice je schopna v nich tvořit inzulin, který ji ochrání před vznikem diabetu poté, co byly její B-buňky ve slinivce zničeny streptozotocinem. Tento model otvírá nové perspektivy léčby diabetu, i když zatím jen na experimentálním poli.
Také úloha GIP v homeostáze lipidů je neméně významná nebo je dokonce ještě větší. GIP stimuluje lipoproteinovou lipázu a tím zvyšuje postprandiální clearanci chylomikronů. Dále stimuluje syntézu volných mastných kyselin a triacylglycerolů v tukové tkáni a zvyšuje senzitivitu tukové buňky k transportu glukózy (Tseng, 2003). Právě na této úrovni se jeho působení značně překrývá s efektem inzulinu a oba zřejmě působí synergicky nebo spíše se uplatňuje efekt GIP cestou stimulace účinku inzulinu. Z tohoto však současně vyplývá, že GIP může mít velmi úzký vztah k patogenezi obezity.
Nové perspektivy přinášejí výsledky experimentů na zvířecích modelech (Miyawaki, 2002). Kmen myší, který nemá gen pro GIP receptor, je chráněn před obesitou a inzulinovou rezistencí indukovanými dietou s vysokým obsahem tuku. Za fyziologické situace probíhá konečná fáze syntézy triacylglycerolů za katalýzy enzymem acyl-koenzym A: diacylglycerol transferázou 1, ktežto chybí-li efekt GIP (není-li přítomen jeho receptor), je exprese enzymu snížena a dochází k poruše ukládání tuku v adipocytech (Miyawaki, 2002). Z tohoto elegantního modelu vyplývá, že se GIP může podílet na nutričně indukované obezitě.
Vzhledem k nálezu GIP receptorů v mozku se účinky tohoto polypeptidu mohou projevovat v regulaci (či modulaci) sekrece i hypotalamo-hypofyzárních hormonů (Ottlecz, 1985). Také další cílové buňky jako např. endotelie mohou být cílem působení GIP, ale podrobnější informace zatím chybějí. GIP je štěpen (a tím inhibován) dipeptidylpeptidázou IV (DPPIV). Bylo pozorováno, že podání inhibitoru DPPIV vede ke zlepšení tolerance glukózy a zvýšení inzulinové senzitivity u obézních potkanů (Pospisilik, 2002). Nabízí se však možnost, že tento efekt je více způsoben GLP-1 než GIP.
Je nepochybné, že GIP se účastní v organismu řady dějů, jimiž ovlivňuje některé metabolické pochody. Na základě experimentálních výsledků se zdá, že některé účinky budou využity pro potřeby terapie vybraných klinických stavů.
Literatura
Tseng, Ch.Ch.: Glucose-dependent insulinotropic polypeptide: its role in glucose and lipid homeostasis. Curr.Opin.Endocrinol.Diab. 10, 2003, s. 55-59.
Miyawaki, K., Yamada, Y., Ban, N. et al.: Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity. Nat.Med. 8, 2002, s. 738-742.
Ottlecz. A., Samson, W.K., McCann, S.M.: The effects of gastric inhibitory polypeptide (GIP) on the release of anterior pituitary hormones. Peptides 6, 1985, s. 115-119.
Další informace
Diabetes mellitus - klasifikace
Regulace sekrece inzulinu hormony
Jan Škrha