Proteinurie u monoklonálních gamapatií se rozpadá na několik jednotek. Nádorová proliferace imunokompetentních buněk je téměř vždy spojena s produkcí monoklonálních imunoglobulinů (paraproteinů). Obvykle dochází k syntéze kompletních imunoglobulinových molekul se dvěma lehkými a těžkými řetězci. V některých případech však ztrácí nádorové buňky buď zčásti nebo úplně schopnost syntézy fylogeneticky mladších těžkých řetězců a produkují jen monoklonální lehké řetězce, tj. BJB nebo jen fragmenty lehkých nebo těžkých řetězců. I při vysokých plasmatických koncentracích paraproteinů s kompletní strukturou imunoglobulinové molekuly je jejich exkrece do moče minimální nebo neprůkazná. Naopak, nízkomolekulová BJB je i zdravou ledvinou vylučována téměř bez omezení. Průkaz, klasifikace a stanovení BJB nebo paraproteinu v moči má často prvořadý význam pro diagnózu monoklonální gamapatie. Renální exkrece BJB nebo paraproteinu je však dosti často příčinou sekundárního poškození ledvin, které může v dalším průběhu onemocnění v klinickém obraze dominovat a rozhodujícím způsobem ovlivnit jeho další vývoj.

Plasmocytom

Klinicky manifestní proteinurii lze prokázat až u 65 % všech nemocných. Jedná se buď o prerenální paraproteinurii, dosti často však o současnou nebo samostatnou glomerulární, tubulární nebo smíšenou proteinurii. Syntéza BJB je u plasmocytomu velmi častá, pravděpodobně obligátní. Intenzivní syntéza, spojená s klinicky manifestní paraproteinurií prokazatelnou zkouškou s kyselinou sulfosalicylovou (testační proužky se k průkazu paraproteinurie nehodí), je téměř pravidlem u rychle proliferujících plasmocytomů IgD a IgE, méně častá u plasmocytomů IgA a IgG. Nacházíme ji asi u 15 % všech případů. Při 200 - 300-násobném zahuštění močí a s použitím citlivých metod (elektroforéza v agarozovém gelu, imunoelektroforéza, imunofixace aj.) lze prokázat exkreci BJB až u 80 % všech plasmocytomů. Exkrece BJB může dosahovat až několika desítek gramů za den. Vznik idiopatického nefrotického syndromu nebo nález proteinurie větší než 5 g/d má, zvláště u starších osob, vždy vyvolat podezření na paraproteinurii. I při značné exkreci BJB ji ale nemusíme prokázat v plasmě, protože clearance jak monomerů, tak i dimerů BJB jsou velmi vysoké. Dosti často prokážeme BJB v plasmě při značném poklesu glomerulární filtrace. Výjimečně dochází v plasmě ke vzniku polymerů BJB. V těchto případech prokážeme BJB jen v plasmě, protože k exkreci do moče nedochází ani při poškození ledvin. Renální exkrece BJB nebo fragmentů paraproteinů vyvolává často sekundární poškození ledvin. Pak není výjimkou, že v dalším průběhu onemocnění převládá v klinickém obraze renální symptomatologie. Známky renálního poškození jsou prokazatelné až u 50 % nemocných plasmocytomem, opakovaně jsme viděli, že renální symptomatologie nebo i renální insuficience byly prvními klinickými projevy plasmocytomu. Myelomová ledvina (myeloma cast nephropaty) je nejčastější formou renálního poškození při myelomové paraproteinurii. Na jejím vzniku se podílí jednak přímý nefrotoxický účinek resorbované BJB v proximálním tubulu, jednak vznik odlitkových válců v distálních tubulech a ve sběrných kanálcích. Proteolýza resorbované BJB probíhá v tubulárních buňkách rozdílnou rychlostí. Pokud proteolytická kapacita nestačí intenzitě resorpce, dochází k nahromadění resorbované BJB v tubulárních buňkách, z lyzosomů se začnou uvolňovat proteolytické enzymy do cytoplasmy, buňka zduří a nakonec atrofuje. Do intersticia začne vnikat tubulární tekutina a vyvíjí se tam peritubulární zánětlivá reakce, která končí jizevnatým zánikem nefronu.

V distálních tubulech a ve sběrných kanálcích dochází k výrazné acidifikaci moče. Za těchto podmínek se může BJB elektrostaticky vázat na membránové mukopolysacharidy a současně vyvolat gelifikaci Tammovy-Horsfallovy bílkoviny za vzniku odlitkových válců, které brání průtoku moče nefronem. V okolním intersticiu se opět rozvíjí zánětlivá reakce končící sklerotickým zánikem nefronu. Méně často dochází při plasmocytomu k systémové nodulární depozici paraproteinu do tkání, v ledvinách především do glomerulárních kliček, do Bowmanova pouzdra a do mesangia (light chain nephropathy, nodular glomerulosclerosis, nodular glomerulopathy, nonamyloidotic light chain nephropathy, kappa chain nephropathy, monoclonal immunoglobulin depozition disease, MIDD). Onemocnění se může vyvinout - analogicky jako u primární nehereditární amyloidózy - i bez prokazatelné paraproteinemie nebo paraproteinurie. Skutečnou příčinu onemocnění prokáže v takových případech pouze průkaz monoklonální populace B-lymfocytů v kostní dřeni. Klinicky se může onemocnění manifestovat jako progredující krescentní nebo membranoproliferativní glomerulonefritis, častěji jako interkapilární nodulární glomeruloskleróza se současnou systémovou depozicí BJB do jater, svalů, sleziny, centrálního nervového systému a do kůže. Pokud je v moči BJB, jedná se téměř bezvýjimečně o antigenní typ K. Poškození glomerulární stěny se téměř vždy projeví současnou glomerulární neselektivní proteinurií v rozsahu 3-10 g/d.

Myelomová amyloidóza je projevem fibrilární depozice BJB případně paraproteinu. Postižení ledvin je u myelomové amyloidózy velmi časté a projeví se paraproteinurií se současnou neselektivní glomerulární proteinurií. Amyloidosa ledvin je nejčastější příčinou vzniku nefrotického syndromu u plasmycytomu.

Nefrotoxický účinek BJB se může projevit tubulární dysfunkcí bez prokazatelných morfologických změn v ledvinách Fang 1985). Postižení proximálního tubulu se projeví symptomatologií renálního Fanconiho syndromu a tubulární acidosy, dysfunkce distálního tubulu tubulární acidosou a renálním diabetem insipidem. Vzácně dochází k současné dysfunkci proximálního i distálního tubulu. K projevům

tubulární dysfunkce dochází - analogicky jako u MIDD - častěji při vylučování BJB typu K.

Je třeba zdůraznit, že jak u plasmocytomu, tak i u jiných gamapatií (viz dále) neexistuje prokazatelná závislost mezi intensitou syntézy a exkrece BJB nebo paraproteinu a vznikem renálních lézí. Na druhé straně není pochyb, že nodulární depozice BJB je významně častěji vyvolána BJB typu K a fibrilární depozice u primární nehereditární amyloidosy BJB typu L. Příčiny, které podmiňují individuálně rozdílnou tendenci BJB k predilekční tkáňové depozici spočívají zřejmě v individuálně specifických vlastnostech jednotlivých BJB, jakými mohou být změny v primární struktuře variabilních částí, vysoká hodnota pI, neúplná struktura, posttranslační změny, tendence ke vzniku polymérů nebo větší odolnost vůči proteolýze.

Paraproteinurie u plasmocytomu může být jednou z vyvolávajících příčin akutního renálního selhání při

vylučovací urografii. Kontrastní látky obsahující organicky vázaný jód vyvolávají in vitro i in vino precipitaci BJB. Spolehlivě zjištěna BJB v moči je proto u plasmocytomu vážnou kontraindikací vylučovací urografie.

Waldenströmova makroglobulinémie

Nejčastěji při ní nacházíme isolovanou exkreci monomerních nebo dimerních forem BJB s případnou průvodní tubulární nebo glomerulární proteinurií. Sekundární poškození ledvin je však u Waldenströmovy makroglobulinémie - bez ohledu na intenzitu exkrece BJB, její antigenní typ a trvání onemocnění - podstatně méně časté než při zcela analogických paraproteinuriích u plasmocytomu. Příčiny tohoto rozdílu nejsou známy.

Benigní monoklonální hyperglobulinémie

K postižení ledvin dochází i při desítky let trvajícím onemocnění dosti zřídka. Nacházíme obvykle jen mírnou neselektivní glomerulární proteinurii, někdy dochází i při relativně nízké plasmatické koncentraci paraproteinů IgG, IgA nebo i IgM k jejich vylučování do moče.

Primární nehereditární amyloidóza

U primární nehereditární amyloidózy tvoří polypeptidovou komponentu amyloidových fibril monoklonální lehké řetězce nebo jejich variabilní části. Až u 90 % nemocných lze v moči prokázat exkreci BJB, většinou antigenního typu L. Klinická symptomatologie a prognóza primární nehereditární amyloidózy se významně liší podle antigenního typu BJB. Nemocní s BJB typu K mají menší průměrnou proteinurii, jen asi poloviční výskyt nefrotického syndromu a zřetelně delší dobu přežití než nemocní s BJB typu L. Pokud nemocní vylučují jen BJB, nemusí být proteinurie při primární nehereditární amyloidóze příliš výrazná. V některých případech klinicky manifestní proteinurii běžnými metodami nezjistíme vůbec a BJB prokážeme jen s použitím citlivých metod po značném zahuštění moče. Asi u 10 % nemocných neprokážeme BJB ani těmito způsoby. Je pravděpodobné, že v těchto případech je syntéza BJB tak nízká, že při účinné resorpci a rychlém katabolismu resorbované BJB k její exkreci nedochází. Lze však předpokládat, že i v těchto případech, tj. při velmi nízké plasmatické koncentraci BJB se její amyloidogenní vlastnosti uplatňují (Engliš a spol. 1989). Často však nacházíme v moči při exkreci BJB i současnou tubulární proteinurii, ještě častěji zřetelnou glomerulární neselektivní proteinurii, která až u 45 % všech nemocných může mít nefrotický charakter.

Další informace

Monoklonální gamapatie

Proteiny v moči

Miroslav Engliš