Průběh
plazmatické hemostázy (sekundární) in vivo
Koagulace je in vivo nastartována různými mechanismy (odkrytí
subendoteliálních struktur poškozením buněk endotelu, expresí tkáňového faktoru
na nepoškozených endoteliích a monocytech zánětlivými cytokiny, aktivovanými
trombocyty).
K zahájení je potřeba současná přítomnost několika činitelů:
·
negativně nabité fosfolipidy na povrchu buněčné
membrány (endotelie, trombocyty, monocyty). Za normálních okolností jsou
uloženy na nitrobuněčné straně povrchové membrány a jsou zde aktivně udržovány.
Při aktivaci výše uvedenými mechanismy dojde k tzv flip-flop fenoménu - buňka
není schopna aktivně udržovat negativně nabité fosfolipidy uvnitř a ty se
přesunou na povrch buňky. Dojde ke konformaci struktury dalších
transmembránových molekul zejména tkáňového faktoru (TF)
kterou označujeme za jeho aktivaci (pokud dojde k poškození integrity
cévy, odhalí se subendoteliální struktury, které jsou bohaté na TF, zdrojem
fosfolipidů jsou trombocyty).
·
tkáňový faktor - je vlastně
receptorem pro FVII,
FVIIa. Při aktivaci se jeho schopnost vázat FVII výrazně zvýší. Současně se
prudce zvýší schopnost komplexu TF/VIIa aktivovat FX a
další komplexy TF/VII na TF/VIIa. Komplex TF/VIIa pak aktivuje další koagulační
faktory - FX na FXa, FIX
na FIXa. FIXa aktivuje FX na FXa, tedy aktivace faktoru X je, jako klíčový
proces koagulace, pojištěna ze dvou stran. FXa potom štěpí FII
na FIIa (trombin) klíčový enzym koagulace. Všechny výše popsané děje se při
aktivaci lokalizují do místa aktivace. Také kofaktory ke své funkci vyžadují
přítomnost negativně nabitých fosfolipidů. Tím je zajištěna lokalizace
koagulace do místa poškození. Při větší destrukci tkáně nebo při masivní
aktivaci TF na cirkulujících buňkách nebo na endoteliích, je koagulace
lokalizována nedostatečně a probíhá i mimo poškozené místo (diseminovaná
intravaskulární koagulace DIC).
V úvodní fázi aktivace koagulace všechny pochody běží velmi pomalu.
Nejsou aktivovány kofaktory (FV, FVIII), které
průběh koagulace exponenciálně urychlují. Proto tuto fázi označujeme jako zahajovací fázi koagulace. Množství
FIIa (trombinu) takto vytvořeného nestačí ke štěpení fibrinogenu
a nevzniká tedy koagulum. Malé množství trombinu ale aktivuje kofaktory (FV,
FVIII) a po zapojení kofaktorů do běhu koagulace se rychlost aktivace FX a
následně FII exponenciálně urychlí. TF je po své aktivaci rychle inhibován
cirkulujícím specifickým inhibitorem (TFPI inhibitor tkáňového faktoru) a
záleží na intenzitě a přetrvávání původního aktivačního stimulu, jak dlouho je
jeho aktivní forma v místě poškození přítomna. Po vstupu trombinu do
koagulace ale není další aktivace pomocí TF nutná, protože běh koagulace je ud
ržován samotným trombinem cestou aktivace FXI na FXIa.
Ten dále aktivuje FIX na FIXa a tak je tedy zajištěno dostatečné množství
molekul FXa ke štěpení FII na FIIa. Tato fáze urychlení koagulace se nazývá amplifikační fáze. V místě
aktivované koagulace se zvýší množství molekul trombinu a ten zprostředkuje
zapojení velkého množství dalších molekul faktorů XI, XI, X, a kofaktorů V,
VIII, což opět zvyšuje množství produkovaného trombinu. Toto extenzivní
rozšíření nazýváme propagační fází.
Během ní je produkce trombinu dostatečná ke štěpení fibrinogenu a ke vzniku
koagula a pokud by nebyla řízena inhibitory, zkoagulovala by po chvíli celý
obsah krevního řečiště. Optimální rychlost koagulace je v této fázi
zajištěna přirozenými inhibitory. Tyto proteinové inhibitory inaktivují trombin
a aktivované faktory (antitrombin III, alfa-2-makroglobulin, heparin
kofaktor II), kofaktory (protein C, protein S).
Méně specifickým inhibitorem koagulace je annexin V.
Dalším regulačním mechanismem je aktivace fibrinolýzy.
Dochází k ní prostřednictvím faktoru XII již
v úvodu koagulace. Aktivace FXII na FXIIa je kontaktem - s negativně
nabitými fosfolipidy, se subendoteliálními strukturami, nebo enzymaticky -
proteázami, toxiny. FXIIa má významnou roli v napojení koagulace na
komplement a bioaktivní kininy a také aktivuje plazminogen na plazmin a
zahajuje tak fibrinolýzu. Jeho prokoagulační význam je podružný. Během narůstání
koagula se do aktivace fibrinolýzy a tedy do rozpouštění koagula zapojují další
aktivátory (t-PA tkáňový aktivátor plazminogenu, eventuálně
i uPa -
urokináza) ale i inhibitory (PAI
1,2,3 – inhibitory tkáňového aktivátoru, alfa2AP alfa-2-antiplazmin, TAFI – trombinem
aktivovaný inhibitor fibrinolýzy).
V průběhu koagulačního procesu po počáteční propagaci koagulace
postupně začnou převažovat inhibitory, koagulace se zpomalí a postupně zastaví.
Během zpomalení koagulace pak převáží fibrinolytická aktivita a fibrin je
pomalu odbouráván. V mezidobí od zahájení do ukončení koagulace a
rozpuštění koagula dojde ke zhojení cévní stěny a tak je po rozpuštění koagula
obnovena integrita cévy i průtok cévou.
Za patologických okolností, kdy vyvolávající stimuly pokračují
v aktivaci koagulace, nebo ji inhibitory nezpomalí dostatečně, případně
když dojde k nerovnováze ve vyvážení koagulace a fibrinolýzy dochází
k nadměrné koagulaci a trombóze, nebo k nadměrné fibrinolýze. Stavy,
při nichž dochází k nedostatečnému zpomalení koagulace inhibitory, nebo
nedostatečné fibrinolýze, označujeme jako trombofilní stavy.
Takto stručně popsané základní koagulační schema je prostřednictvím
mnohočetných funkcí některých koagulačních faktorů a inhibitorů zapojeno do
metabolických dějů ve tkáních.
Odkazy na cykly
související s koagulací:
Další informace:
Eva Fenclová