Hereditární
malignity jsou typem nádorových onemocnění, která jsou typické kumulací určitých
malignit (zejména v mladším věku) v několika generacích tzv.
nádorových rodin. Na rozdíl od sporadických nádorů se jedinec již rodí. Je to podmíněno
přenosem mutace jedné alely příslušného tumor supresorového
genu (TSG) zárodečnou buňkou – germline (zárodečná) mutace. Nosič mutace je heterozygotní ve
všech somatických buňkách a s 50% pravděpodobností tuto mutaci předá
zárodečnými buňkami svým potomkům (AD přenos). Heterozygozita jedné mutované
alely TSG je podstatou zvýšené nádorové predispozice (přenášené
v nádorových rodinách autosomálně dominantně)
k určitým malignitám (dle typu TSG).
|
Syndrom |
Gen |
Chromosom,
lokalizace |
Nejčastější
malignity |
|
Familiární adenomatosní polypóza |
APC |
5q21 |
Ca kolorekta, duodena, thyreoidei |
|
Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom |
MSH2 MLH1 PMS1 PMS2 |
2p16 3p21.3 2q31-33 7p22 |
ca kolorekta (Lynch I syndrom), ca kolorekta, endometria, UG traktu,
ovaria, žaludku, tenkého střeva, hepatobiliárního systému (Lynch II syndrom) |
|
Hereditární nádory prsu a ovaria |
BCRA1 BCRA2 |
17q21 13q21 |
Ca prsu (i u mužů), ovaria, kolorekta, prostaty |
|
Li-Fraumeni syndrom |
p53 |
17q13 |
Sarkomy, ca prsu, nadledvin, Tumor mozku, leukémie |
|
Familiární juvenilní polypóza |
SMAD/DPCA4 |
18q21.1 |
Ca kolorekta |
|
Familiární retinoblastom |
RB1 |
13q14 |
Retinoblastom |
|
Von Hippel-Lindau syndrom |
VHL |
3p25-26 |
Ca thyreoidei, ledvin, hemangioblastom, feochromocytom |
|
WAGR |
WT1 |
11p13 |
Wilmsův tumor ledvin |
|
Neurofibromatosa I |
NF1 |
17q11.2 |
Neurofibrosarkomy, tumor mozku |
|
Neurofibromatosa II |
NF2 |
22q12.2 |
Gliomy, ependymomy, mesoteliomy |
V příslušné cílové tkání, resp. buňce totiž stačí mutace/eliminace
druhé alely TSG. Druhý zásah způsobí ztrátu heterozygozity – LOH a dokončí
iniciační událost. Je zřejmé, že z časového hlediska k iniciační události
dochází podstatně dříve ve srovnání se sporadickými malignitami, proto se
v nádorových rodinách objevují tumory u mladších jedinců u některých i
v dětském věku. U hereditárního retinoblastomu dva zásahy (Knudsonova
teorie) alel retinoblastomového genu v retinální buňce k rozvoji
maligního klonu stačí, v buňkách jiných tkání se složitější regulací
buněčné proliferace, diferenciace a apotózy je třeba k rozvoji nádorového
klonu kromě iniciační události akumulace dalších genetických a epigenetických
událostí.
Molekulárně genetická diagnostika umožňuje v nádorových rodinách
vyhledávat dosud nepostižené rizikové nosiče zárodečných mutací TSG. Jsou
vypracovány přesné klinické algoritmy opakovaných vyšetření, sledování event.
zákroků u rizikových nosičů s cílem diagnostikovat malignitu v co
nejranějším stadiu nebo jejímu rozvinutí zabránit. Podíl na malignitách u
člověka je asi 10 %.
Další
informace
Petr Goetz