Onkogenetika je věda zabývající se genetickým základem maligních onemocnění. Malignity lze chápat spíše než onemocnění, jako přirozené zakončení života mnohobuněčného organismu. Hypotéza považující maligní onemocnění jako evoluční ontogenetický proces vychází z obecného darwinovského vývojového principu: v populaci organismů prokazujících variabilitu v dědičné podmíněnosti reprodukční schopnosti se zákonitě uplatňuje selekce. Genotypy zajišťující rychlejší nebo efektivnější reprodukci budou v dalších generacích dominovat, dokud nebudou vytlačeny dalšími reprodukčně úspěšnějšími genotypy. Totéž platí pro buněčné populace mnohobuněčných organismů jako je člověk. Buněčné dělení a buněčná smrt je pod genetickou kontrolou a jestliže somatická mutace vytvoří variantu proliferující rychleji, mutantní klon bude mít tendenci v organismu přerůst.

V procesu kancerogeneze se uplatňují mutace zejména několika skupin genů, zejména onkogeny a tumor supresorové geny.

Mezi maligními onemocněními převládají

· familiární nádory (kolem 20 %)

· hereditární formy nádorů (kolem 10 %)

Algoritmus genetických a epigenetických událostí

U některých malignit je postup změn ve vyvíjejícím se nádorovém klonu znám a odpovídá morfologickým, histologickým i klinickým nálezům Dnes již klasické schéma je uváděno u kolorektálního karcinomu.

Postup molekulárních událostí při vzniku a vývoji kolorektálního karcinomu. Převzato z Vogelstein et al., 1988)

Podobné algoritmy byly stanoveny u karcinomu žaludku, pankreatu a dalších.

Je zřejmé, že se u různých malignit časování a mutace různých genů jednak liší, jednak se značně překrývá. Znalost mutací genů angažovaných v kancerogeneze a jejich posloupnost nicméně vyprovokovala velké množství klinicko-genetických studií zaměřených na vytypování molekulárně genetických markerů využitelných pro diagnostiku, resp. časnou diagnostiku, charakterizaci stadia vývoje malignity, detekce zbytkové nemoci, prognózu i terapii. U hematologických malignit jsou tyto přístupy již klinicky efektivně využívány, kdežto u solidních tumorů se původní optimistické předpoklady v plné míře nepotvrdily. Nicméně existují rutinní i výzkumné protokoly využívající molekulárně genetické nálezy v onkologické praxi. Jak ve vztahu genotypu a fenotypu (např. u kolorektálního karcinomu jsou různé typy a lokalizace mutací v APC genu spojeny s různým klinických postižením – např. v počtech polypů), tak v hodnocení stadia progrese malignity ( např. u neuroblastomu amplifikace onkogenu MYC).

Literatura

· Macdonald F., Ford C.H.J., Casson A.G. :Molecular Biology of Cancer BIOS Scientific Publishers, London 2004

· Nussbaum R.L., McInnes R.R., Willard H.F. : Thompson & Thompson Genetics in Medicine, W.B. Saunders, Philadelphia 2001

· Mueller F.R., Young I.D. : Emery´s Elements of Medical Genetics, Churchill Livingstone, Edinburgh 2001

· Gelehrter T. D., Collins F.S., Gisburg D.: Principles of Medical Genetics. Williams and Wilkins, Baltimore 1998

· Strachan T., Read P.R., Human Molecular Genetics Garland Publishing, 3rd Ed., London, 2004

· Goetz P., et al : Klinická genetika, Postgraduální medicína 4, 544-551,2002

· Vogelstein B., Fearon E.R., Hamilton S.R. et al.: Genetic alteration during colorectal tumor development. N Engl J Med 1988, 3, 19:525).

Další informace

· Klinická genetika

· Klinická genetika: základní pojmy

· Molekulární cytogenetika

· Metody molekulárně genetické

Petr Goetz