Nefrogenní diabetes insipidus je porucha z uplatnění vasopresinu (ADH). Může být kongenitální (porucha syntézy receptorů pro ADH nebo porucha syntézy aquaporinů) nebo získaný. U nefrogenního diabetu insipidu chybí odpověď na ADH.
Diabetes insipidus renalis, NDI
Renálně podmíněné onemocnění, při kterém dominuje polyurie (i přes 15 litrů za den), polydipsie (nadměrná žíznivost), vodní diuréza a nízká osmolalita moče (50-200 mmol/kg), hypernatrémie (není konstantním nálezem) a hyperosmolalita (obvykle nad 295 mmol/kg). Má vrozený a získaný původ (viz tabulka):
Příčiny nefrogenního diabetes insipidus
|
Příčiny |
|
|
Poznámka |
|
|
|||
|
|
|||
|
|
|||
|
|
|||
|
|
|||
|
|
|||
|
OMIM 304800 |
|||
|
OMIM 125800 |
|||
|
2. |
|||
|
|
|||
|
1. |
|||
|
|
|||
|
|
Poznámka 1
Podkladem u chronického selhání ledvin a u srpkovité anémie je porucha osmotického dřeňového gradientu.
Poznámka 2
Sole lithia způsobují polyurii a polydipsii na počátku léčby až u 60 % léčených a až u čtvrtiny tyto příznaky přetrvávají, i když jsou plazmatické koncentrace lithia v terapeutickém rozmezí. Demeklocyklin v dávkách kolem gramu denně vyvolá podobně polyurii a polydipsii, při ukončení terapie se ledvinové funkce vrací k normě až za několik týdnů. Lithium a demeklocyklin se používají při léčbě SIADH a ovlivňují proximální část signální transdukce v buňce (cAMP). amfetericin B v rámci nefrotoxického účinku brání vytvoření dřeňového osmotického gradientu. Gentamicin ovlivňuje buněčnou odpověď na ADH.
Nefrogenní diabetes insipidus je charakteristický třemi možnými poruchami. První je neschopnost generovat nebo udržet kortikomedulární osmotický gradient, druhá porucha je na úrovni signální transdukce (proximálně, tj. na úrovni receptoru a cAMP, distálně, na úrovni aquaporin 2) a třetí je osmotická diuréza, která znemožňuje osmotickou ekvilibraci s dřeňovým intersticiem. Nefrogenní diabetes insipidus může být vzácně kongenitální (porucha syntézy receptorů pro ADH nebo porucha syntézy aquaporinů) nebo podstatně častěji získaný. U nefrogenního diabetu insipidu vždy chybí odpověď na podání ADH (ve formě DDAVP).
Patofyziologickým podkladem onemocnění je porucha koncentrační schopnosti, hyperosmolální dehydratace a polyurie. Renální tubuly jsou rezistentní na ADH, mnohem častěji částečně, vzácně (z genetických příčin) úplně. Vyrovnanou bilanci vody jsou pacienti schopni udržet za předpokladu funkčního systému žízně a přístupu k tekutinám. Nefrogenní diabetes insipidus se objevuje u onemocnění ledvin, má genetický základ a existují další, méně časté a heterogenní příčiny.
Vrozený nefrogenní diabetes insipidus s genetickým základem se rozpadá na tři skupiny:
Kromě situací s poruchou genetické informace existují stavy se sníženou expresí AQP2, které se ovšem řadí mezi získané formy diabetes insipidus.
Mezi klinickými a laboratorními známkami dominuje žízeň, polyurie a polydipsie, chybí odpověď na ADH a jeho deriváty, hustota (specifická hmotnost) moče je pod 1010 kg/m3, osmolalita moče 100-200 mmol/kg, osmolalita plazmy 295-320 mmol/kg. Je normální nebo zvýšený vazopresin (12-13 ng/l) a při dehydrataci vazopresin dále stoupá, ale osmolalita moče se nemění. Pacient je (v kterémkoli věku, u vrozené a získané formy) ohrožen dehydratací, která může nastat při horečnatých onemocněních, pobytu v horku nebo ztíženém přístupu k tekutinám z libovolných důvodů. Kritické mohou být extrarenální ztráty tekutin, které se k polyurii přičítají (zvracení, průjem). Dehydratace může mít příznaky centrálního nervového systému až bezvědomí.
Vrozené formy se diagnostikují u dětí obvykle do věku jednoho roku. Chlapci jsou postižení vrozenou formou více než 10x častěji, protože převládá varianta X-vázané formy onemocnění. Vrozené formy se u malých dětí nemusejí projevovat typickou polyurií a polydipsií, mezi symptomy se mohou objevit zvracení, nauzea, zácpa nebo naopak průjmy, podvýživa, neprospívání, febrilie nejasného původu, letargie nebo naopak zvýšená dráždivost, mohou chybět známky dehydratace. U dětí je nutné monitorovat tělesný a psychomotorický vývoj. Nevhodně léčení jedinci mají malý vzrůst a mohou být retardovaní. Poškození centrálního nervového systému mohou rovněž přinést rychlé změny plazmatické osmolality ve smyslu snížení i zvýšení (včetně iatrogenních omylů). U dosud nediagnostikovaných dětí je riskantní podávání solných roztoků včetně fyziologického roztoku, protože hrozí zhoršení hypernatrémie. Včas diagnostikované a správně léčené děti vykazují normální somatický i psychomotorický vývoj.
Pokud je NDI přítomen jako chronické (geneticky podmíněné) onemocnění, hrozí postižení urogenitálního traktu z mechanických důvodů. Velké vylučované objemy moče mohou způsobit hydronefrózu, hydroureter, zvětšení močového měchýře (megacystis). Distenze močových cest u vrozených forem může být patrná už v dětském věku, ale obvykle je nutný mnohaletý vývoj onemocnění. Další urologické komplikace (až ruptury močových cest, selhání ledvin, poruchy vyprazdňování močového měchýře) jsou závislé na tíži a délce onemocnění.
Seznam potřebných vyšetření zahrnuje v séru osmolalitu, Na+, kreatinin, v plazmě ADH (perspektivně copeptin), v moči osmolalitu, Na+, kreatinin. Hrubě orientační je určení hustoty (specifické hmotnosti) moče. Z výpočtů se používá frakční exkrece osmolální, frakční exkrece sodného kationtu, postupy pro určení typu diurézy. Z funkčních testů přichází v úvahu test s DDAVP. K diagnóze se kromě klinických a základních biochemických využívá funkčních renálních parametrů.
Základním diagnostickým ukazatelem je polyurie (nad 50 ml/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin), zvýšená koncentrace Na+ v plazmě nad 145 mmol/l (nebo zvýšená osmolalita plazmy nad 295 mmol/kg vody) při současné snížené osmolalitě moče pod 300 (u kongenitální formy typicky dokonce pod 200 mmol/kg vody) s anamnesticky doloženým údajem o nezvýšeném příjmu soli. Orientační stanovení hustoty (specifické hmotnosti moče) má hodnotu pod 1010 kg/m3.
U dětí s podezřením na vrozenou formu NDI lze provádět koncentrační test s DDAVP od jednoho roku věku (10 – 40 µg nasálně), NDI je vyloučen při dosažení osmolality moče nad 800 mmol/kg vody. Pokud trvala polyurie dlouho, může být rezistence na DDAVP u libovolného typu diabetes insipidus a proto je někdy vhodné místo koncentračního pokusu s DDAVP provést terapeutický vícedenní test s DDAVP.
U chronické formy je nutné USG vyšetření ledvin s pátráním po známkách distenze urogenitálního traktu. Molekulárně biologické metody průkazu vrozené formy jsou k dispozici a určí více než 97 % pacientů s X-vázanou, autosomálně recesivní nebo dominatní formou NDI.
Terapeutické možnosti u nefrogenního diabetes insipidus spočívají zejména v léčbě základního onemocnění ledvin nebo v odstranění vyvolávající příčiny (ukončení nebo změna farmakoterapie, odstranění důvodu pro osmotickou diurézu, léčba hypokalémie nebo hyperkalcémie). U poměrně malé skupiny nemocných se symptomatickou polyurií a hypernatrémií, kteří vyžadují dlouhodobou léčbu nefrogenního diabetes insipidus, je hlavním terapeutickým nástrojem přechod na dietu s omezením soli a aplikace thiazidových diuretik. Nízkoproteinové diety mohou mít negativní důsledky na stav nutrice a jejich použití je nutné zvážit. Thiazidy v dávce 12,5 - 25 mg jednou nebo dvakrát denně se kombinují s amiloridem. Léky potencující efekt ADH (chlorpropamid, karbamazepin) nebo zvyšující jeho sekreci (klofibrát) jsou samozřejmě bez efektu, u nefrogenního diabetes insipidus však někdy zabírají nesteroidní antirevmatika – inhibitory prostaglandin syntázy (indometacin, sulindac, ibuprofen) v kombinaci s thiazidy, ale nejsou příliš vhodná pro chronickou léčbu. Indometacin se aplikuje v dávce 1,5 – 3,0 mg/kg. Kombinovaná farmakoterapie zahrnuje použití hydrocholothiazidu, indometacinu i DDAVP.
Akutní dehydratace s rizikem šoku se musí zvládnout rychle a s přihlédnutím k riziku podávání solných roztoků, po úvodním podání fyziologického roztoku se kombinuje s 5% glukózou za monitorování natrémie, pokles natrémie by neměl být rychlejší než o 1 mmol/l za hodinu. Intravenózní hydratace je nutná v situacích, kde se předpokládá omezení perorálního přívodu tekutin (před operací)
Vrozený nefrogenní diabetes insipidus představuje závažný celoživotní problém s výrazným sociálním rozměrem. Základem terapie je dieta s omezením soli (300 mg/den) a použití thiazidových diuretik s amiloridem. Protože se jedná o trvalou léčbu od dětského věku, není vhodné použití diety s omezením proteinů (dříve používaný postup). Pacienti musejí mít přístup k pitné vodě, o povaze onemocnění se musí informovat bezprostřední okolí pacienta. O osob s hlubším spánkem je třeba zajistit noční buzení pro vymočení i přívod tekutin. Samozřejmostí je monitorování jak vlastního léčebného účinku, tak známých nežádoucích účinků thiazidů.