Vitamín D: metabolismus

Obr. 2 Metabolismus vitamínu D

V kůži přítomný 7-dehydrocholesterol (provitamín D3) Je konvertován působením UV-záření o vlnové délce 230-313 nm na 7-dehydrocholekalciferol (provitamín D3). Termickou izomerací je dále syntetizován vlastní vitamín D3. Účinnost pronikání světla je pod kontrolou kožního pigmentu. Cholekalciferol se za normálních podmínek z více než 50 % ukládá do tukové tkáně, která se tak stává fyziologicky významnou zásobárnou vitamínu D. Působením enzymu 25-hydroxylázy se podle potřeb organismu konvertuje (u člověka převážně v játrech) na 25-OH vitamín D₃ (25-OH vitamín D₃-kalcidiol), což je počátečním krokem aktivace vitamínu D. K dalšímu metabolickému kroku dochází v ledvinách, a to v mitochondriích buněk proximálního kanálku (podle novějších poznatků i v úseku distálním a ve sběrných kanálcích), kde působením enzymu 1alfa-hydroxylázy dochází ke konverzi 25-OH vitamín D₃ na hlavní metabolit 1alfa,25(OH)₂ vitamín D₃ (1,25(OH)₂ vitamín D₃ - kalcitriol) (Obr. 2). Podobně je aktivován i vitamín D₂. Zatímco dominantním aktivátorem tohoto enzymu je parathormon (PTH), nejvýraznějšími inhibitory (do značné míry prostřednictvím PTH) jsou kalcium, fosfát a 1,25(OH)₂ vitamín D₃. Poslední ze jmenovaných faktorů je tak silným inhibitorem 1alfa-hydroxylázy, že potlačí transaktivaci parathormonem.

Centrální enzym metabolismu vitamínu D₂ a D₃ – 1 alfa-hydroxyláza -je aktivován stimulací specifických receptorů v epiteliálních buňkách ledvinového kanálku cestou klasických i nově objevených buněčných poslů. Receptor pro PTH aktivuje kalciový signál těchto epiteliálních buněk prostřednictvím inositoltrifosfátu. Současně aktivuje cAMP-dependentní proteinkinázu A. Receptory pro kalcitonin a pro kalcium (Ca²⁺-sensing receptor) ovlivňují hydroxylační proces také prostřednictvím adenylátcyklázového systému. Modulační význam pro metabolismus vitamínu D mají pravděpodobně i další receptory - „toll-like" receptor, lipopolysacharidový receptor CD14 a receptor pro TNF-alfa (tumor necrosis faktor alfa), jenž působí prostřednictvím nukleárního faktoru kappa B. Jmenované mechanismy byly prokázány i v některých mimoledvinových tkáních. Aktivní metabolit vitamínu D je tedy sice především produktem ledviny, ale může být syntetizován i v dalších normálních. tkáních (lymfatické, v kůži a v placentě) i ve tkáních patologických (tuberkulózní granulomy a sarkoidóza). Pro aktivaci 1alfa -hydroxylázy má pravděpodobně význam i membránový glykoprotein megalin. Jde o polyfunkční receptor lokalizovaný na luminálním povrchu epiteliálních buněk včetně buněk proximálního tubulu. Předpokládá se, že megalin spolu s ionty kalcia stimuluje vychytávání retinolu a steroidních hormonů včetně 25-OH vitamínu D₃ v epiteliálních buňkách produkujících 1,25(OH)₂ vitamín D₃. Exprese 1alfa-hydroxylázy je kódována genem CYP 1alfa, jehož mutace se manifestuje jako vitamín D-dependentní křivice.

Významným mechanismem modulujícím homeostázu vitamínu D je aktivace 24-hydroxylázy 1,25(OH)₂ vitamínem D₃. Tento enzym zvyšuje produkci 24,25(OH)₂ vitamínu D, jenž je spolu s 25,26(OH)₂ vitamínem D považován za degradační („neaktivní") produkt hydroxylačního procesu. Funkce těchto dvou metabolitů není zcela jasná.

Metabolismus 25-OH vitamínu D₃ je poměrně pomalý a zpětnovazebná regulace jeho produkce méně těsná. Proto se hladina 25-OH vitamínu D₃ v séru zvyšuje úměrně s příjmem vitamínu D, a je tak dobrým ukazatelem nutričního stavu organismu, nezávisle na hladinách 1,25(OH)₂ vitamínu D₃.

Systémové řízení homeostázy vitamínu D je komplexní děj, kontrolovaný hlavními a vedlejšími mechanismy. Jedním z .hlavních mechanismů kromě autoregulace 1,25(OH)₂vitamínu D₃ jsou sérové hladiny PTH, který zvyšuje koncentraci sekosteroidu v séru i tím, že zpomaluje jeho degradaci. Současně snižuje aktivitu 24-hydroxylázy takže klesá podíl neaktivního metabolitu. Neméně významným mechanismem je i nepřímý stimulační vliv PTH zprostředkovaný poklesem hladin anorganického fosfátu (obr. 3).

Obr. 3: Regulace hladiny vitamínu D

Další z hlavních regulátorů hladin 1,25(OH)₂ vitamínu D₃ - kalcium - tlumí aktivitu 1 alfa-hydroxylázy přímo, ale i nepřímo prostřednictvím PTH (hypokalcémie zvyšuje sekreci PTH). Vzestup kalcémie produkci 1,25(OH)₂ vitamínu D₃ snižuje. Mechanismus regulačního účinku fosfátu je nejasný. Je však známo, že pokles sérové hladiny fosfátu zvyšuje aktivitu 1 alfa-hydroxylázy. l když vliv fosfátu není závislý na PTH, je podstatně slabší v porovnání s účinkem PTH. Aktivita 1 alfa-hydroxylázy je mimo to modulována stavem acidobazické rovnováhy a hladinami některých hormonů (inzulín, somatotropin-IGF-I, prolaktin, kalcitonin a sexuální hormony).

Absorpce, transport a vylučování vitamínu D

Vitamín D a jeho hydroxylované metabolity jsou lipofilní látky málo rozpustné ve vodě. 60-90 % kalciferolu z potravy je vstřebáváno v tenkém střevě, převážně v jeho proximálním úseku mechanismem podobným vstřebávání cholesterolu a jiných v tucích rozpustných sterolů. Absorpce je pozitivně ovlivněna žlučovými kyselinami, s nimiž vitamín D tvoří komplexy. Vitamín D je zprvu včleněn do chylomikronů a lymfatickým systémem přenášen do jater. Při potravě chudé na tuky nebo při jejich zhoršeném vstřebávání dochází i ke zpomalení vstřebávání vitamínu D. 25-OHD₃ i ostatní metabolity podléhají enterohepatálnímu oběhu. Lipofilní molekuly vitamínu v plazmě jsou přenášeny k cílovým tkáním transportními bílkovinami. Nejdůležitější z nich jsou alfa1-globulin a vitamín D-vážící protein - transkalciferin (DBP - D binding protein). DBP se vyznačuje vysokou afinitou zvláště pro 25-OH vitamín D₃ a 24,25(0H)₂vitamín D₃. Naopak poměrně slabě váže 1,25(OH)₂ vitamín D₃, čímž se tento hormon stává biologicky snadno dostupným. Systém vazebných bílkovin umožňuje cirkulaci aktivních metabolitů vitamínu D v krevním oběhu, přičemž přibližně polovina 25-OH vitamínu D₃ je vázána na transkalciferin. Metabolity vitamínu D jsou ke tkáním přenášeny i albuminem a lipoproteiny, na něž se však váží s nižší afinitou. Nehydroxylované formy vitamínu D jsou ukládány v tukové tkáni.

DBP je syntetizován v játrech. Produkce proteinu je stimulována estrogeny (hormonální antikoncepce a těhotenství) a klesá při onemocnění jater, nefrotickém syndromu a malnutrici. Za fyziologického stavu je obsazeno méně než 5 % celkového DBP. Koncentrace 1,25(OH)₂ vitamínu D₃ je zvýšena v těhotenství nejen v důsledku vysokých hladin vazebných bílkovin, ale i proto, že je tento metabolit syntetizován v placentě konverzí prekurzoru 25-OH vitamínu D₃, který prochází placentou.

Další informace

· Vitamín D

· Vitamíny

· Vitamíny: orientační referenční meze

· Vitamíny: doporučené denní dávky

· Vitamíny: metody stanovení

· Fyziologie a biochemie výživy

Jaroslava Vávrová, Antonín Jabor