Vitamín
D: kontrolní (řídící) mechanismy
Vitamín D patří
spolu s PTH a kalcitoninem k hlavním biologickým regulátorům kalciového a
fosfátového metabolismu. Po vazbě na jaderný receptor cílových tkání 1,25(OH)2
vitamín D3 přímo ovlivňuje transkripci genomu. Zatímco existence
specifických vysokoafinitních receptorů pro 1,25(OH)2 vitamín D3
byla jednoznačně prokázána, úloha receptorů pro 25-OH vitamín D3 a
24,25(OH)2 vitamín D3 zůstává více méně nejasná. Je však
známo, že afinita receptorů pro oba tyto metabolity, a tedy i fyziologické
účinky těchto hormonů, je téměř 100krát nižší v porovnání s 1,25(OH)2
vitamínem D3.
Převážná většina
biologických účinků 1,25(OH)2 vitamínu D3 je
zprostředkována receptory jadernými, jež jsou vysoce homologní proteiny, velmi
blízké receptorům pro steroidní a tyreoidální hormony a pro kyselinu retinovou.
Proto tvorba a funkce receptorů pro1,25(OH)2 vitamínu D3
může být stimulována i glukokortikoidy nebo estrogeny. Biologická odpověď na
hormonální signál prostřednictvím jaderných receptorů je podstatně pomalejší -
řádově během desítek minut, v porovnání s okamžitou odpovědí zprostředkovanou
membránovými receptory (během několika minut). Rychlý vzestup nitrobuněčného
kalcia je po vazbě na membránové receptory navozen aktivací kalciových kanálů a
také prostřednictvím guanosin monofosfátu nebo proteinkinázy C. 1,25(OH)2
vitamín D3 tedy tímto způsobem zajišťuje krátkodobou i dlouhodobou
regulaci homeostázy kalcia.
Receptory vitamínu D se
nacházejí v klasických cílových tkáních, ve střevu, kosti, v ledvinách a v
příštítných tělíscích. Byly však prokázány i v mnoha dalších tkáních, které
homeostázu kalcia přímo neovlivňují, například v kůži, ve svalech, v pankreatu,
reprodukčních orgánech, v hemopoetickém, imunitním a nervovém systému a v
endokrinních tkáních.
Obr. 4: Faktory regulující
konverzi 25 OH D3 na dihydroxyvitamín v poloze 1,25 nebo 24,25 (OH)2
vitamínu D
·
Účinek
1,25(OH)2 vitamínu D3 na střevo
Významným
mechanismem, kterým se 1,25(OH)2 vitamín D3 podílí na
řízení homeostázy minerálů, je stimulace trakční absorpce kalcia (v menší míře
i fosfátu a magnézia) v tenkém střevě, a to nezávisle na hladinách PTH. Jiné
aktivní metabolity vitamínu D mohou sice také zvyšovat transport iontu střevní
epiteliální buňkou, ale jen ve velmi vysokých koncentracích, což je vysvětlováno
jejich nižší afinitou k receptorům vitamínu D. 1,25(OH)2 vitamín D3
je jediným známým hormonem, který stimuluje tento transportní proces přímo.
Kromě pasivní difúze kalcia stimuluje syntézu a fosforylaci vazebného proteinu
(CaBP) prostřednictvím proteinkináz a aktivuje kalciovou pumpu na
bazolaterálním pólu enterocytu. Koncentrace CaBP ve tkáních je ukazatelem
jejich transportní schopnosti pro kalcium.
·
Účinek
1,25(OH)2 vitamínu D3 na skelet
Zralé osteoblasty jsou obdařeny jadernými receptory pro 1,25(OH)2
vitamín D3. Prostřednictvím osteoblastů indukuje tento sekosteroid
produkci, zrání a mineralizaci kolagenní matrix. Efekt je provázen vzestupem
produkce kostního izoenzymu alkalické fosfatázy a osteokalcinu a přestavbou
kosti ve prospěch nově tvořené osifikované tkáně. Cílovou buňkou 1,25(OH)2
vitamín D3 je také osteoklast, který je aktivován jednak přímo a
jednak prostřednictvím humorálních mechanismů zprostředkovaných osteoblasty.
Není-li zajištěn dostatečný příjem kalcia v dietě, 1,25(OH)2 vitamín
D3 za účelem udržení kalcémie zvyšuje tvorbu i aktivitu osteoklastů,
stimuluje kostní resorpci a mobilizuje kalcium, a to zcela nezávisle na
hladinách PTH. Nedostatek vitamínu D v dětství se projeví křivicí, v dospělosti
pak osteomalacií. Nicméně i nepřiměřeně vysoké koncentrace hormonu, zvláště při
současném deficitu kalcia, se mohou nepříznivě projevit zvýšeným bouráním
kosti. Podání terapeutických dávek vitamínu D při nedostatečnosti funkce
příštítných tělísek může v důsledku zpomalené reabsorpce kalcia v ledvině vést
k extrémním ztrátám kalcia močí s možností vzniku nefrokalcinózy nebo
nefrolitiázy. Naopak některá analoga 1,25(OH)2 vitamínu D3
snižují resorpci kosti tím, že ruší účinek PTH a nevedou k hyperkalciurii.
·
Účinek
1,25(OH)2 vitamínu D3 na ledviny
Základním mechanismem působení 1,25(OH)2 vitamínu D3 v ledvině je útlum aktivity 1alfa-hydroxylázy
a vzestup aktivity 24-hydroxylázy. Zvyšuje se tak syntéza méně aktivního
24,25(OH)2 vitamínu D3 a klesá produkce 1,25(OH)2
vitamínu D3. Mimo to hormon v této tkáni stimuluje expresi CaBP,
jehož prostřednictvím za spolupůsobení PTH zvyšuje reabsorpci kalcia a fosforu
v proximálním, ale především v distálním tubulu. Kontroluje tak ztráty kalcia
močí.
·
Účinek
1,25(OH)2 vitamínu D3 na příštítná tělíska
1,25(OH)2
vitamín D3 se váže na specifické receptory příštítných tělísek a
tlumí jejich růst i syntézu PTH. Deficit vitamínu D může být příčinou
hyperplazie příštítných tělísek a vzniku druhotné hyperparatyreózy (nezávisle
na hladinách kalcia v séru).
·
Další účinky
1,25(OH)2 vitamínu D3
·
Vitamín D má
velmi široké spektrum působení. Kontroluje proliferaci a diferenciaci
normálních i nádorových buněk, a to prostřednictvím receptorů pro 1,25(OH)2
vitamínu D3, které byly prokázány ve tkání karcinomu prsu, v
melanomech a v promyeloblastech. Nevylučuje se ani protektivní účinek lokální
produkce vitamínu v nádorových tkáních. Význam parakrinní funkce vitamínu D z
hlediska onkogeneze prozatím není zcela prokázána.
·
Vitamín D má imunomodulační vliv. Indukuje produkci
IL-1 monocyty a podporuje jejich vyzrávání do makrofágů. Naopak inhibuje
produkci imunoglobulinu aktivovanými T- a B-lymfocyty. Deficit vitamínu D
zvyšuje prevalenci i závažnost autoimunitních onemocnění, jakými jsou
mnohočetná skleróza, artritidy a juvenilního diabetu, a zvyšuje riziko
tuberkulózy.
·
V kůži vitamín D
inhibuje proliferaci a stimuluje diferenciaci keratinocytů a fibroblastů.
Výskyt úplné alopecie u pacientů s rezistencí na 1,25(OH)2 vitamín D3 svědčí o vlivu vitamínu D na zrání a funkci
vlasových folikulů. Vitamín D má prodiferenciační efekt na buňky příčně
pruhovaného svalu. Zdá se, že 25-OH vitamín D3 je hlavním
metabolitem, který reguluje pohyb kalcia a kontraktilitu svalů. Zvyšuje
akumulaci kalciových iontů důležitých pro svalovou kontrakci a relaxaci.
Významně ovlivňuje reprodukční funkce a byl zaznamenán i jeho neuroprotektivní
efekt. Zasahuje i do řízení sekrečních procesů. Kromě toho, že vitamín D
zpětnovazebným mechanismem tlumí produkci kalcitoninu, zvyšuje syntézu a
sekreci inzulínu a aktivuje řadu dalších proteohormonálních systémů, například
adenohypofyzárních.
Další
informace
·
Vitamíny
·
Fyziologie a biochemie výživy
·
Vitamíny: doporučené denní dávky
Jaroslava
Vávrová, Antonín Jabor
.