WNK kinázy přestavují nově identifikovanou skupinu proteinových kináz (serin/threonin kinázy), které v rámci signální transdukce fosforylují řadu buněčných proteinů a mají i další funkce, nezávislé na kinázové aktivitě. Jejich dosud popsaný regulační vliv se týká zejména iontových kanálů, u kterých se uplatňují oba popsané typy regulace (závislé i nezávislé na fosforylaci). Název WNK pochází ze zkratky With No K, kde K je symbol aminokyseliny lysinu, která chybí v katalytické doméně II, ale je obsažena v katalytické doméně I. WNK mají N-terminální kinázovou doménu a C-terminální regulační doménu.
Mutace jsou inhibiční (WNK4), nebo aktivační (WNK1, delece v oblasti intronu vedou ke zvýšené expresi WNK1). Jednotlivé WNK jsou exprimovány společně, vzájemně interagují, vykazují autofosforylaci i autoregulaci fosforylace, vzájemně se ovlivňují a podobně mohou interagovat s dalšími kinázami (SPAK, OSR-1, SGK1). WNK kinázy mají význam pro pochopení patofyziologických souvislostí při rozvoji hypertenze.
|
|
WNK1 |
WNK2 |
WNK3 |
WNK4 |
|
aternativní název |
PRKWNK1 (*) |
PRKWNK2 |
PRKWNK3 |
PRKWNK4 |
|
lokus |
12p13 |
9q22.31 |
Xp11.22 |
17p11-q21 |
|
počet aminokyselin |
2382 |
2216 |
1800 |
1243 |
|
distribuce |
ledviny (distální stočený kanálek, sběrný kanálek), srdce, svaly, testes, epididymis, duktální epitel pankreatu, žlučovodů, potných žláz, epitel ezofagu, žlučník, krypty tlustého střeva |
neznámá |
všechny tkáně |
cytoplazma a těsné spojení distálního stočeného kanálku a sběrného kanálku, přítomnost v dalších epitelových tkáních (v těsném spojení) |
|
vliv na NCCT (TSC) |
nepřímo, prostřednictvím inhibice WNK4, zvýšení aktivity |
není popsáno |
není popsáno |
ano, snížení aktivity |
|
vliv na ROMK |
(? ano, zvýšení aktivity) |
není popsáno |
není popsáno |
ano, snížení aktivity |
|
vliv na claudin zajišťující paracelulární transport Cl- |
(? ano, snížení aktivity) |
není popsáno |
není popsáno |
ano, zvýšení aktivity |
|
vliv na NKCCl (bazolaterální Na+-K+-2Cl- kotransportér, BSC2) |
není popsáno |
není popsáno |
není popsáno |
ano, snížení aktivity, ale ve spojení se SPAK zvýšení aktivity |
|
vliv na CFEX (apikální Cl-/HCO3- výměnný mechanismus) |
není popsáno |
není popsáno |
není popsáno |
ano, snížení aktivity |
(*) WNK1 se vyskytuje ve dvou izoformách, označovaných jako L-WNK1 (long, 12 kb transkript) a S-WNK1 (short, 10 kb transkript) bez kinázové aktivity. S-WNK1 se vyskytuje zejména v distálním tubulu a její mutace se považuje sice za podklad onemocnění Gordonovým syndromem, ale inhibiční efekt na NCCT byl prokázán pro L-WNK1, ovšem pouze ve spojení s WNK4, nikoli samostatně.
|
Kanál |
Fyziologický
vliv WNK1 |
Fyziologický
vliv WNK4 |
Vliv mutací
postižené WNK1 |
Vliv mutací
postižené WNK4 |
|
NCCT (TSC) |
inhibice WNK4, neregulovaná reabsorbce Na+ a Cl- |
fosforylace NCCT a snížení počtu kanálů v luminární membráně, snížení reabsorbce Na+ a Cl- |
gain-of-function mutace, plná funkce kanálu, neregulovaná reabsorbce Na+ a Cl-, hypertenze |
kinázová aktivita chybí, fosforylace kanálu nepřítomna, odpadá inhibiční efekt WNK4, plná funkce kanálu, neregulovaná reabsorbce Na+ a Cl-, hypertenze |
|
ROMK |
??? inhibice WNK4, zvýšení kaliurézy |
snížení aktivity ROMK prostřednictvím clathrinové endocytóy (nefosforylačním mechanismem), snížení kaliurézy |
není popsáno |
projevuje se jako gain-of-function mutace, vystupňovaná clathrinová endocytóza, významné snížení kaliurézy, hyperkalémie |
|
claudin zajišťující paracelulární transport Cl- |
?? inhibice WNK4, snížená reabsorbce Cl- |
fosforylace claudinu těsného spojení, zvýšený paracelulární transport a tedy zvýšená reabsorbce Cl- |
není popsáno |
projevuje se jako gain-of-function mutace, vystupňovaná fosforylace claudinů, významné zvýšení reabsorbce Cl- (*), hyperchlorémie |
(*) Důsledkem je snížení transepiteliálního potenciálu (fyziologicky převládají negativní náboje intraluminárně) a odpadá tak hlavní síla určující sekreci K+ do lumen. Zvýšená reabsorbce chloridů je tedy spojena se sníženou sekrecí K+ do lumen a tedy hyperkalémií.
Souhra mezi NCCT a ROMK zprostředkovaná WNK4 má značný fyziologický význam.
Proces |
Hypovolémie |
Hyperkalémie |
|
Vliv WNK4 na NCCT (TSC) |
aktivace |
inhibice |
|
Vliv WNK4 na ROMK |
inhibice |
aktivace |
|
Fyziologický důsledek |
zvýšená reabsorbce NaCl bez ztráty K+ |
maximalizace sekrece K+ aniž by se zvýšila reabsorbce NaCl |
Syndrom Gitelmanův (inaktivační mutace NCCT) je zrcadlovým obrazem syndromu Gordonova (inaktivační mutace WNK4 nebo aktivační mutace WNK1). Známé projevy podávání thiazidů jsou totožné s projevy Gitelmanova syndromu. Součástí patofyziologických dějů je rovněž ovlivnění vylučování kalciových iontů – reabsorbce Na+ je v distálním tubulu inverzně propojena s reabsorbcí Ca2+, takže je u Gitelmanova syndromu (podobně jako při podávání thiazidů) hypokalciurie.
|
|
Podávání
thiazidů |
Gitelmanův
syndrom |
Gordonův syndrom |
|
Kalémie |
snížená |
snížená |
zvýšená |
|
Chlorémie |
snížená |
snížená |
zvýšená |
|
Kalciurie |
snížená |
snížená |
zvýšená |
|
Acidobazická porucha |
MALK |
MALK |
MAC |
|
Krevní tlak |
snížený |
snížený |
zvýšený |
|
Kostní denzita |
(nesnížená) |
zvýšená |
snížená |
|
Podklad |
inaktivace NCCT farmakologicky |
inaktivace NCCT na základě mutace genu SLC12A3 pro NCCT |
aktivace (odbrždění) NCCT na základě inaktivační mutace WNK4 (supresoru NCCT) nebo aktivační mutace WNK1 (supresoru WNK4) |
Geneticky podmíněné poruchy vnitřního prostředí