Angiotenzin
II vykazuje prozánětlivý efekt, zejména na cévní stěnu.
Zánětlivý proces cévní stěny je typem obecné reakce, kterou organismus reaguje
na libovolný poškozující podnět s cílem udržet integritu poškozené tkáně.
Odpověď organismu na inzult je stereotypní akutní proces. Pokud se vyskytnou
inzulty opakovaně (recidivující infekce, potencovaná imunitní odpověď),
objevuje se chronická (prolongovaná) odpověď. Akutní zánětlivou odpověď řídí
angiotenzin II ve všech základních fázích vývoje, tj. ve fázi
·
vzestupu cévní permeability,
·
indukcí oxidativního stresu,
·
infiltrace leukocytů a
·
tkáňové remodelace.
Důsledkem
uvedených změn je zánět, který ovlivňuje rozvoj dysfunkce endotelu a
aterosklerózy a přispívá k cévním komplikacím diabetu, onemocnění ledvin,
obezity a dalších civilizačních chorob (Cheng, 2005).
Vzestup
cévní permeability podmíněný angiotenzinem II je způsobem tlakovými
změnami (mechanické ovlivnění endoteliální výstelky cév) a některými působky
(prostaglandiny, leukotrieny a další). Permeabilitu snižuje aktivace receptorů
AT2.
Indukce
oxidativního stresu angiotenzinem II je podmíněna aktivací NAD(P)H
oxidázy v buňkách endotelu a v trombocytech. Tento enzym je aktivován
signální dráhou zahrnující angiotenzin II, AT1 receptor, fosfolipázu D, proteinkinázu
C, Src a Rac (Rac je protein vázající GTP, resp. GDP, který je součástí enzymového komplexu NADPH oxidázy). Receptory
AT1 se zvýšeně exprimují na buňkách endotelu v případě, že se současně
vyskytuje hypercholesterolémie. Vyšší počet receptorů AT1 aktivuje více
signální dráhu aktivace NAD(P)H oxidázy. Vznikající ROS (reactive oxygen
species) aktivují NF-kappaB v buňkách endotelu a indukují tvorbu adhezních
molekul (P-selektin, VCAM-1, ICAM-1). Současně se může obdobným mechanismem
aktivovat NAD(P)H oxidáza v leukocytech, může dojít k jejich adhezi
na endotel a současně k vazbě trombocytů na leukocyty a endotel. Tyto
prozánětlivé a protrombotické změny vyvolané signální dráhou angiotenzinu II a
receptoru AT1 jsou dále komplikovány všeobecně známým vlivem ROS na změnu
vlastností LDL částic. Důsledkem je vychytávání oxidovaných LDL makrofágy
v cévní stěně za vzniku pěnových buněk s progresí ateromového plátu.
Současně se aktivují (například působením sérového amyloidu A) metaloproteázy
(enzymy degradující fibrózní krytí plátu), dochází ke ztenčení tzv. fibrózní
čapky a vzniká nestabilní plát. Tato vysoce riziková situace nemusí být
identifikována zobrazovacími technikami, protože cévy s nestabilním plátem
mohou být poměrně dobře průchodné. Proces rozvoje ROS lze blokovat řadou látek,
v počátku signální dráhy již na úrovni angiotenzinu II (použitím
inhibitorů ACE), receptoru AT1 (losartan, valsartan), statiny (blokování
kyselinou lipoovou (antioxidant), N-acetylcysteinem (zvýšení zásoby glutathionu
v buňkách), selektivním inhibitorem NAD(P)H oxidázy (gp91 docking
sequence), tironem (zametač kyslíkových radikálů), superoxiddismutázou a
dalšími látkami.
Infiltrace
leukocytů je proces přímo řízený angiotenzinem II, při kterém se
cirkulující leukocyty dostávají přestupem přes endotel do subendoteliálních
vrstev cévy. Aktivaci monocytů a neutrofilů ovlivňuje přímo angiotenzin II,
aktivované leukocyty nasedají na endotel, posunují se po jeho povrchu
(rolling), adherují na jeho povrch (adhesion) a posléze pronikají
transendoteliálně (transmigration) a podílejí se na aktivaci signálních drah
(transkripční faktory jako je NF-kappaB, tyrozinkináza Scr, malý G protein Rac)
a produkci mediátorů zánětu (adhezní molekuly, chemokiny, cytokiny, růstové
faktory). Efekt angiotenzinu II na zúčastněné buňky je přímý a zprostředkovaný
receptory AT1. Blokování angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo použití
blokátorů receptorů AT1 se projeví sníženou tvorbou integrinů a MCP-1, aktivací
trombocytů
Angiotenzin II: základní údaje
Angiotenzin II: vliv na mediátory
Angiotenzin II: tkáňová remodelace
Angiotenzin II: terapeutická inhibice
Angiotenzin: molekulové varianty
Látky s natriuretickou aktivitou
Principy regulace vnitřního prostředí