Terapeutická
inhibice angiotenzinu II vede k poklesu krevního tlaku, ale vzhledem
k řadě dalších efektů angiotenzinu II je inhibice spojena z řadou
(většinou pozitivních) léčebných efektů.
Inhibitory ACE
Mají řadu účinků na
cévní systém, například
- vazodilatační účinky v arteriích
snížením angiotenzinu II a zabráněním degradace bradykininu (efekt
prostřednictvím receptoru B2R a NO),
- zvýšení angiotenzinu (1-7),
- odstranění dysfunkce endotelu, zlepšení
regenerace endotelu po hypoxickém inzultu (prostřednictvím B2R a NO),
- indukci B1R v ledvinách a zvýšení
produkce NO,
- zvýšení JNK prostřednictvím fosforylace
molekuly ACE (kterou zajišťuje proteinkináza CK2).
Problémem je jednak
existence dalších enzymů, které vedou k tvorbě angiotenzinu II, jednak
zvýšení kininů, které vede k rozvoji angioedému s incidencí 0,1 až
0,5 % (může být fatální komplikací, zejména u pacientů s hereditárním
angioedémem nebo u černochů).
Inhibitory receptorů (losartan, valsartan)
Pozitivní účinky
jsou zprostředkovány řadou mechanismu
- vazodilatace, snížení krevního tlaku
(zvýšení angioenzinu II vede ke zvýšené expresi AT2R, které dále blokují
AT1R),
- aktivace PPARgama,
- zlepšení funkce endotelu nezávisle na
snížení krevního tlaku prostřednictvím antikoagulačních, protizánětlivých
a antiapoptotických mechanismů, kdy efekt zajišťují metabolity blokátorů,
které vedou ke snížení cyklooxygenázy-2, tromboxanu A2 (se snížením
agregace trombocytů) a k indukci eNOS (fosforylací její molekuly),
- ovlivnění mortality,
- snížení výskytu akutních cévních mozkových
příhod (v některých studiích nepotvrzeno),
- snížení výskytu infarktu myokardu (v
některých studiích nepotvrzeno).
Inhibitory neutrální endopeptidázy
Inhibice neutrální
endopeptidázy (NEP, EC 3.4.24.11)
- zvyšuje koncentraci angiotenzinu II,
- snižuje koncentraci angiotenzinu (1-7),
angiotenzinu (1-4) a (1-2),
- zvyšuje koncentraci natriuretických
peptidů (protože snižuje jejich odbourávání),
- zvyšuje koncentraci bradykininu
(protože snižuje jeho inaktivaci),
- zvyšuje koncentraci endotelinu-1,
zvyšuje koncentraci aldosteronu (přes angiotenzin II),
- zvyšuje koncentraci katecholaminů.
Kombinovaná inhibice ACE a NEP (omapatrilát, fasidotrilát, sampatrilát,
mixanpril)
Efekt současné
inhibice může přinést komplikace k tom smyslu, že oba enzymy, tj.
angiotenzin konvertující enzym (ACE) a neutrální endopeptidáza (neprilysin,
NEP) mají řadu různých substrátů. Lze očekávat, že přidání inhibitoru NEP
k inhibitoru ACE (resp. výběr molekuly s duálním účinkem) vyvolá
- zvýšení angiotenzinu II,
- zvýšení endotelinu,
- výrazné zvýšení bradykininu
s vyšším rizikem angioedému, než je u samotné léčby inhibitory ACE,
- pokles angiotenzinu (1-7).
Navíc je poměr
inhibičního účinku na oba enzymy „zafixován“, takže nelze dobře naladit
synergický efekt na ACE a NEP. Stanoviska k jejich používání se
v současné době mohou ještě změnit.
Další informace
Angiotenzin II: základní údaje
Angiotenzin II: vliv na mediátory
Angiotenzin II: účinky
Angiotenzin II: tkáňová remodelace
Angiotenzin II: prozánětlivý efekt
Angiotenzin: molekulové varianty
Receptory angiotenzinu
Látky s natriuretickou aktivitou
Principy regulace vnitřního prostředí
Antonín Jabor