WNK kinázy přestavují nově identifikovanou skupinu proteinových kináz (serin/threonin kinázy), které v rámci signální transdukce fosforylují řadu buněčných proteinů a mají i další funkce, nezávislé na kinázové aktivitě. Jejich dosud popsaný regulační vliv se týká zejména iontových kanálů, u kterých se uplatňují oba popsané typy regulace (závislé i nezávislé na fosforylaci).

Název WNK pochází ze zkratky With No K, kde K je symbol aminokyseliny lysinu, která chybí v katalytické doméně II, ale je obsažena v katalytické doméně I. WNK mají N-terminální kinázovou doménu a C-terminální regulační doménu.

Mutace jsou inhibiční (WNK4), nebo aktivační (WNK1, delece v oblasti intronu vedou ke zvýšené expresi WNK1). Jednotlivé WNK jsou exprimovány společně, vzájemně interagují, vykazují autofosforylaci i autoregulaci fosforylace, vzájemně se ovlivňují a podobně mohou interagovat s dalšími kinázami (SPAK, OSR-1, SGK1). WNK kinázy mají význam pro pochopení patofyziologických souvislostí při rozvoji hypertenze.

	WNK1	WNK2	WNK3	WNK4
alternativní název	PRKWNK1 (*)	PRKWNK2	PRKWNK3	PRKWNK4
lokus	12p13	9q22.31	Xp11.22	17p11-q21
počet aminokyselin	2382	2216	1800	1243
distribuce	ledviny (distální stočený kanálek, sběrný kanálek), srdce, svaly, testes, epididymis, duktální epitel pankreatu, žlučovodů, potných žláz, epitel ezofagu, žlučník, krypty tlustého střeva	neznámá	všechny tkáně	cytoplazma a těsné spojení distálního stočeného kanálku a sběrného kanálku, přítomnost v dalších epitelových tkáních (v těsném spojení)
vliv na NCCT (TSC)	nepřímo, prostřednictvím inhibice WNK4, zvýšení aktivity	není popsáno	není popsáno	ano, snížení aktivity
vliv na ROMK	(? ano, zvýšení aktivity)	není popsáno	není popsáno	ano, snížení aktivity
vliv na claudin zajišťující paracelulární transport Cl-	(? ano, snížení aktivity)	není popsáno	není popsáno	ano, zvýšení aktivity
vliv na NKCCl (bazolaterální Na+-K+-2Cl- kotransportér, BSC2)	není popsáno	není popsáno	není popsáno	ano, snížení aktivity, ale ve spojení se SPAK zvýšení aktivity
vliv na CFEX (apikální Cl-/HCO3- výměnný mechanismus)	není popsáno	není popsáno	není popsáno	ano, snížení aktivity

(*) WNK1 se vyskytuje ve dvou izoformách, označovaných jako L-WNK1 (long, 12 kb transkript) a S-WNK1 (short, 10 kb transkript) bez kinázové aktivity. S-WNK1 se vyskytuje zejména v distálním tubulu a její mutace se považuje sice za podklad onemocnění Gordonovým syndromem, ale inhibiční efekt na NCCT byl prokázán pro L-WNK1, ovšem pouze ve spojení s WNK4, nikoli samostatně.

Kanál	Fyziologický vliv WNK1	Fyziologický vliv WNK4	Vliv mutací postižené WNK1	Vliv mutací postižené WNK4
Kotransportér Na-Cl (NCCT)	inhibice WNK4, neregulovaná reabsorbce Na+ a Cl-	fosforylace NCCT a snížení počtu kanálů v luminární membráně, snížení reabsorbce Na+ a Cl-	gain-of-function mutace, plná funkce kanálu, neregulovaná reabsorbce Na+ a Cl-, hypertenze	kinázová aktivita chybí, fosforylace kanálu nepřítomna, odpadá inhibiční efekt WNK4, plná funkce kanálu, neregulovaná reabsorbce Na+ a Cl-, hypertenze
Kanál draselný ROMK	??? inhibice WNK4, zvýšení kaliurézy	snížení aktivity ROMK prostřednictvím clathrinové endocytóy (nefosforylačním mechanismem), snížení kaliurézy	není popsáno	projevuje se jako gain-of-function mutace, vystupňovaná clathrinová endocytóza, významné snížení kaliurézy, hyperkalémie
claudin zajišťující paracelulární transport Cl-	?? inhibice WNK4, snížená reabsorbce Cl-	fosforylace claudinu těsného spojení, zvýšený paracelulární transport a tedy zvýšená reabsorbce Cl-	není popsáno	projevuje se jako gain-of-function mutace, vystupňovaná fosforylace claudinů, významné zvýšení reabsorbce Cl- (*), hyperchlorémie

(*) Důsledkem je snížení transepiteliálního potenciálu (fyziologicky převládají negativní náboje intraluminárně) a odpadá tak hlavní síla určující sekreci K+ do lumen. Zvýšená reabsorbce chloridů je tedy spojena se sníženou sekrecí K+ do lumen a tedy hyperkalémií.

Souhra mezi NCCT a ROMK zprostředkovaná WNK4 má značný fyziologický význam.

Proces	Hypovolémie	Hyperkalémie
Vliv WNK4 na NCCT (TSC)	aktivace	inhibice
Vliv WNK4 na ROMK	inhibice	aktivace
Fyziologický důsledek	zvýšená reabsorbce NaCl bez ztráty K+	maximalizace sekrece K+ aniž by se zvýšila reabsorbce NaCl

Syndrom Gitelmanův (inaktivační mutace kotransportéru NCCT) je zrcadlovým obrazem syndromu Gordonova (inaktivační mutace WNK4 nebo aktivační mutace WNK1). Známé projevy podávání thiazidů jsou totožné s projevy Gitelmanova syndromu. Součástí patofyziologických dějů je rovněž ovlivnění vylučování kalciových iontů – reabsorbce Na+ je v distálním tubulu inverzně propojena s reabsorbcí Ca2+, takže je u Gitelmanova syndromu (podobně jako při podávání thiazidů) hypokalciurie.

	Podávání thiazidů	Gitelmanův syndrom	Gordonův syndrom
Kalémie	snížená	snížená	zvýšená
Chlorémie	snížená	snížená	zvýšená
Kalciurie	snížená	snížená	zvýšená
Acidobazická porucha	MALK	MALK	MAC
Krevní tlak	snížený	snížený	zvýšený
Kostní denzita	(nesnížená)	zvýšená	snížená
Podklad	inaktivace NCCT farmakologicky	inaktivace NCCT na základě mutace genu SLC12A3 pro NCCT	aktivace (odbrždění) NCCT na základě inaktivační mutace WNK4 (supresoru NCCT) nebo aktivační mutace WNK1 (supresoru WNK4)

Další informace

Vodní a iontová rovnováha

Geneticky podmíněné poruchy vnitřního prostředí

Antonín Jabor

WNK kinázy

Fyziologický důsledek

Kalémie