FABP3 (Fatty
Acid Binding Protein 3)
Synonyma: Heart-type
fatty acid binding protein (Srdeční izoforma FABP, H-FABP), Mammary-derived growth inhibitor
Člen rodiny
vazebných proteinů mastných kyselin (Fatty Acid Binding Proteins).
OMIM: 134651, MGI:
95476
Alternativní
názvy, synonyma
Fatty
acid binding protein - srdeční izoforma, FABP3, Heart-type fatty acid binding
protein (Srdeční izoforma FABP, H-FABP), Mammary-derived growth inhibitor,
OMIM: 134651
Popis
molekuly
Fatty
acid binding proteins (FABP, Human fatty acid binding proteins) jsou skupinou
(superrodinou) nízkomolekulárních proteinů, které se dělí na dvě základní
skupiny: 1) FABPPM (43-kDa) asociovaná s plazmatickou membránou, purifikovaná z
hepatocytů, adipocytů, jejunálních enterocytů a kardiomyocytů. Role těchto
transportních proteinů spočívá v disociaci mastné kyseliny z donorové membrány a
vazbě na akceptorovou membránu, 2) FABPC (14-15kDa) intracelulární,
cytoplazmatický, vyskytuje se v tkáních, které metabolizují mastné kyseliny; jeho role
spočívá v transportu mastných kyselin (FA) ve vodním prostředí cytosolu,
ovlivňují také růst a proliferaci buněk. Srdeční izoforma FABP (H-FABP) má 132
aminokyselin, molekulovou hmotnost 14 727 g/mol, pI = 6,34. Je to solubilní cytosolový protein. Vyskytuje
se ve vysoké koncentraci v cytosolu myocytů srdce. Koncentrace H-FABP v
kosterním svalstvu je dvojnásobně nižší (10x nižší exprese) než v myokardu,
H-FABP se vyskytuje také v ledvinových tubulech a některých částech mozku. Na
rozdíl od myoglobinu, jehož obsah je dvojnásobně vyšší v kosterním svalu, se
jedná o kardiálně specifický marker.
Tvorba,
syntéza
FABP
se tvoří v cytoplasmě buněk, vyskytuje se v různých tkáních u různých druhů
živočichů, včetně Drosophila melanogaster. Jde pravděpodobně o fylogeneticky
starou molekulu, ale její biologická funkce není zatím podrobně objasněna. Její
role v buňce je spíš nespecifická. Některé tkáně ale vykazují specificitu
(kupříkladu tuková tkáň, makrofágy) pro některé rodiny FABP.
Poločas
eliminace
V hodinách.
Biologická
variabilita
V dostupné
literatuře se neudává.
Eliminace,
odbourávání
Předpokládá
se renální eliminace (Sommer, 2008).
Dynamika
změn
V
klinické praxi se používá stanovení FABP3 – kardiální FABP. Dynamika změn
koncentrací v krvi při poškození myokardu je velice rychlá. Malá molekula FABP
se rychle dostává do cirkulace při změnách permeability membrán (ischemii –
Dekker, 2010) nebo nekróze buněk. U akutního infarktu myokardu se zvyšují
koncentrace v plazmě za 1 - 3 hodiny od vzniku bolesti (udává se i 30 minut
s maximem za 4 hodiny, Figiel, 2008), peak je dosažen mezi 6 - 8 hodinou a
návrat k normálním hodnotám mezi 24. – 36. hodinou (Liao, 2007, Ilva, 2008).
Porovnání H-FABP a
myoglobinu
|
|
H-FABP |
Myoglobin |
|
Obsah
v myokardu (mg/g vlhké tkáně) |
0,57 |
2,7 |
|
Běžná koncentrace
v plazmě (ug/l) |
1,8 |
34 |
|
AUC pro
plazmatickou koncentraci odebranou do 3 hodin od vzniku obtíží (AIM) |
0,845 |
0,717 |
|
AUC pro
plazmatickou koncentraci odebranou 3 – 6 hodin od vzniku obtíží (AIM) |
0,945 |
0,892 |
Vztah k
patofyziologii
Obecnou
funkcí všech FABP je vázat nekovalentně a reversibilně mastné kyseliny s
dlouhým řetězcem a umožnit jejich transport mezi extra- a intracelulárními
membránami ve tkáních s vysokými nároky na metabolismus lipidů, jako je
například myokard. Kromě volných mastných kyselin vážou FABP také eikosanoidy a
retinoidy. Ke specifickým funkcím se řadí regulace signálních procesů. Na
kulturách buněk bylo také zjištěno, že FABP mohou mít roli v importu,
uchovávání a exportu mastných kyselin a také v metabolismu cholesterolu a
fosfolipidů. Bylo pozorováno ovlivnění aktivity hormon senzitivní lipázy a též
ovlivnění transkripce PPAR (Makowski, 2004). Zdá se, že cytoplazmatický transport
mastných kyselin je proporcionální ke koncentraci FABP v játrech a střevní
mukóze. Blokáda FABP zastaví transport mastných kyselin téměř kompletně a je
tedy málo pravděpodobné, že existují alternativní cesty cytoplazmatického
transportu FA (Weisiger, 2002). Recentní studie ukazují, že ve vodě málo
rozpustné nutrienty a jejich metabolity – mastné kyseliny s dlouhým řetězcem,
kyselina retinolová – regulují signální transkripci pro skladování a
katabolismus lipidů a glukózy. Volné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem
aktivují nukleární receptory PPARα (peroxisome proliferator-activated
receptor-α) a hepatální nukleární faktor 4α (HNF4α). Předpokládá
se tedy, že FABP zprostředkují vazbou lipidových ligandů v jádře iniciaci
transkripce, která ovlivňuje skladování a katabolismus lipidů a glukózy. Volné
mastné kyseliny tedy neplní pouze roli součástí biologické membrány, jsou také
prekurzory signálních molekul – endogenní ligandy pro nukleární receptory –
které iniciují transkripci mnoha genů účastnících se metabolismu mastných
kyselin (beta oxidace), glukózy, ale také v inzulinové signální dráze
(Schroeder, 2008). Abnormální regulace energetického metabolismu může
signifikantně zasáhnout do patogeneze obezity, diabetu a kardiovaskulárních
onemocnění. Recentní práce ukazují vztah k zánětu a ateroskleróze (Liao, 2009,
Dekker, 2010). Funkcí FABP3 je transport a vazba volných mastných kyselin,
účast v biologických procesech, metabolismus mastných kyselin, transport a
negativní regulace buněčné proliferace.
Možnosti
stanovení
Preanalytická
fáze: Vzorky
je třeba u pacientů odebírat 20 minut až 24 hodin po vzniku bolesti, ke
stanovení lze použít plnou krev, citrátovou nebo heparinovou plazmu
(CardioDetect Data Sheet).
Vlastní
stanovení: Zvýšené koncentrace H-FABP jsou u poškození ledvin,
poškození kosterního svalu, po nadměrné fyzické nebo sportovní zátěži. V
ledvinových tubulech se vyskytuje jak H-FABP, tak L-FABP. Existují teoretické
pokusy využít stanovení H-FABP a L-FABP pro odlišení proximální a distální
renální tubulární léze. Stanovuje se například pomocí: ELISA (různé testy – Bio
Vendor), Rapid test – CardioDetect (firma Rennesens GmbH), Sandwich
enzyme-liked immunosorbent assay,
Biochip (Randox).
Referenční
hodnoty, cut-off hodnoty
Nad
7 μg/l (CardioDetect Data Sheet)
1
– 11,4 µg/l (Figiel, 2008)
Význam
stanovení a interpretace
Diagnosticky
se stanovení H-FABP používá pro časnou detekci nekrózy myokardu v rámci
akutního koronárního syndromu, pro detekci perioperačního infarktu myokardu,
pro detekci reinfarktu v období od 10 hodin od úvodních obtíží a pro hodnocení
velikosti infarktového ložiska. Těžiště použití je především v diagnostice
infarktu myokardu, kde je FABP3 považován za perspektivní marker především s
ohledem na dynamiku změn. Při poškození myokardu se H-FABP (FABP3) vzhledem ke
své nízké molekulové hmotnosti snadno a rychle uvolňuje z kardiomyocytu a může
být (analogicky jako myoglobin) používán jako časný kardiomarker. Zvýšení v
plazmě (překročení cut-off) je detegovatelné
již 1 hodinu od příhody. Koncentrace H-FABP v kosterním svalstvu je ale
podstatně nižší než koncentrace myoglobinu a lze předpokládat, že H-FABP by
mohl být citlivější a specifičtější kardiomarker, než je myoglobin. Kinetika
koncentrací H-FABP v plazmě je podobná kinetice myoglobinu. V období 0 – 6
hodin od vzniku obtíží je senzitivita pro akutní koronární syndrom (při 100%
specifičnosti) 95,2 %, zatímco u „konvenčního“ troponinu pouze 38,1 %. V
intervalu 6 – 24 hodin od obtíží již má vyšší senzitivitu troponin. Efektivita
H-FABP se snižuje při nestabilní angině pectoris a NSTEMI, rovněž v pozdějším
období (po 8 hodinách od vzniku obtíží) již vyšetření H-FABP ztrácí
diagnostickou efektivitu. H-FABP musí být z tohoto důvodu používáno vždy v
kombinaci s dalším markerem (troponinem). Stanovení FABP3 není součástí
guidelines.
Výsledky
klinických studií
V
literatuře uváděná data o použití FABP3 jsou zatím kontroverzní. V přehledné
práci Dekkerové z roku 2010 jsou kriticky hodnoceny studie dostupné v databázích
MEDLINE a EMBASE. Hodnoceno je 21 studií. Žádná z uvedených studií nepředkládá
multivariantní analýzu. Uváděné pozitivní prediktivní hodnoty (PPV), negativní
prediktivní hodnoty (NPV) a AUC jsou v různých pracích uváděny různě: PPV 44 –
100 %, NPV 50 – 100 %. I když se podle výsledků studií zdá, že FABP3 (H-FABP)
má potenciál v časné diagnostice (do 6 hodin) akutního koronárního syndromu
(ACS) a infarktu myokardu, jeho přidaná hodnota nebyla v klinických studiích
dostatečně sledována (Dekker, 2010). V porovnání se senzitivním stanovením
troponinů nepřináší H-FABP žádnou přidanou hodnotu (Ilva, 2009). Jsou potřeba
další klinické studie ke srovnání diagnostické efektivity markerů ACS a IM –
senzitivních troponinů, H-FABP a případně jiných nových markerů (copeptin,
IMA).
FABP je
marker, který zatím nenašel uplatnění v běžné klinické praxi. Jedná se o
marker časné nekrózy kardiomyocytů a nemá přímý vztah ke struktuře
aterosklerotického plátu.
Další údaje
Kardiovaskulární riziko - biomarkery
Kardiovaskulární onemocnění - screening
Kardiovaskulární onemocnění - skórování
Biochemické markery poškození myokardu
Perspektivní biochemické markery poškození myokardu
Janka Franeková,
Miroslav Engliš (aktualizace 2012-01-10)