Poruchy metabolismu fenylalaninu a tetrahydrobiopterinu

Poruchy metabolismu fenylalaninu a tetrahydrobiopterinu

 

Hyperfenylalaninémie z deficitu fenylalaninhydroxylázy (PAH)	Phenylalanine-4-hydroxylase (PAH) deficiency (classical PKU)	OMIM: 261600
Hyperfenylalaninémie z deficitu GTP cyklohydrolázy (GTPCH)	GTP cyclohydrolase I (GTPCH) deficiency	OMIM: 233910
Hyperfenylalaninémie z deficitu 6-pyruvoyl-tetrahydropterin syntázy (PTPS)	6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase (PTPS) deficiency	OMIM: 261640
Hyperfenylalaninémie z deficitu dihydropteridin reduktázy (DHPR)	Dihydropteridine reductase (DHPR) deficiency	OMIM: 261630
Primapterinurie	Pterin carbinolamine-4-alfa-dehydratase (PCD) deficiency	OMIM: 264070
Dystonie hereditární progresivní	Autosomal dominant GTPCH deficiency (Segawa disease, hereditary progressive dystonia)	OMIM: 600225
Deficit sepiapterin reduktázy	Sepiapterin reductase deficiency (SR)	OMIM: 182125

 

Poruchy metabolismu fenylalaninu a tetrahydrobiopterinu vedou většinou k hyperfenylalaninémii (HPA).

 

Dle etiologie rozlišujeme 2 základní příčiny hyperfenylalaninémie:

1. z deficitu fenylalanin hydroxylázy
2. z poruch metabolismu tetrahydrobiopterinu (buď syntézy nebo recyklace)

 

Biochemicky rozlišujeme 3 základní typy HPA:

1. výrazná HPA s koncentrací Phe v krvi nad 1200 umol/l

klasická fenylketonurie (PKU), některé poruchy metabolismu pterinů

2. středně významná HPA s koncentrací Phe 600-1200 umol/l

tzv. atypická PKU, často porucha metabolismu pterinů - maligní PKU

3. mírná HPA s hodnotami do 600 umol/l

tzv. benigní HPA, z deficitu PAH ale možná je i porucha metabolismu pterinů

 

Hyperfenylalaninémie (HPA) z deficitu aktivity jaterní fenylalaninhydroxylázy je dědičná porucha metabolismu esenciální aminokyseliny fenylalaninu.

PAH katalyzuje ireverzibilní 4-hydroxylaci L-fenylalaninu (Phe) na L-tyrozin (Tyr).

HPA je definována jako zvýšení koncentrace L-fenylalaninu v krvi nad 240 umol/l.

Nedostatečná přeměna Phe na Tyr vede ke zvyšování koncentrace Phe v krvi a tkáních a při vysoké koncentraci Phe i k vylučování fenylketonů (fenyllaktátu, fenylpyruvátu, fenylacetátu, hydroxyfenylacetátu a fenylacetylglutaminu) močí.

Vázne syntéza tyrozinu (dále Tyr), který se tak rovněž stává esenciální aminokyselinou, a který je potřebný pro tvorbu pigmentů, syntézu neurotransmiterů a tyreoidálních hormonů.

 

HPA může být rovněž projevem poruchy v metabolismu pterinů, neboť tetrahydrobiopterin (BH₄) jako produkt metabolismu pterinů je kofaktorem PAH.

HPA tohoto typu je označována jako maligní HPA.

U některých z poruch metabolismu pterinů nemusí být HPA.

I nevýrazné zvýšení koncentrace Phe v krvi vede k závažnému progresivnímu neurologickému onemocnění s psychomotorickou retardací a extrapyramidovými příznaky při poruše metabolismu neurotransmiterů.

Tento typ HPA není léčitelný sníženým příjmem Phe ve stravě a kauzálním lékem je podávání BH₄, event. podávání neurotransmiterů.

 

Mírná tranzitorní HPA v novorozeneckém věku bývá způsobena nezralostí jaterních enzymatických systémů, které se podílejí na metabolismu Phe. Nejčastěji ji nacházíme u nedonošených dětí, mizí s dosažením zralosti novorozence. Nelze však vyloučit některou z „mírných“ mutací v genu pro PAH.

 

Maternální HPA je HPA u dospělých žen v souvislosti s graviditou.

HPA u těhotných žen vede k fenylalaninové embryopatii a fetopatii, tj. intrauterinní růstová retardace, mikrocefalie s mentální retardací, vrozené srdeční vady, event. jiné malformace.

Placenta zvyšuje koncentraci Phe v plodu na dvojnásobek mateřské koncentrace.

Graviditu předchází pečlivá prekoncepční příprava s návratem k přísné nízkofenylalaninové dietě, která zajistí stabilizaci hladin Phe v krvi na úrovni 200-400 umol/l.

Prekoncepční příprava i dietoterapie během gravidity jsou ekonomicky velmi náročné, avšak tyto náklady jsou nižší než náklady na celoživotní péči o poškozené dítě.

V části populace gravidních probíhá screening maternální HPA.

 

V České republice se provádí novorozenecký screening HPA tzv. Guthrieho testem nebo papírovou chromatografií. Probíhají přípravy na vyšetření tandemovou hmotnostní spektrometrií.

Součástí úvodního vyšetření novorozence s HPA je i vyloučení poruchy metabolismu pterinů.

 

Literatura

Physician’s Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases. 2^nd Edition. Eds. N. Blau, M. Duran, M. E. Blaskovics, K.M. Gibson. Springer Verlag, Berlin Heidelberg, 2003. ISBN 3-540-42542-x.

 

The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8^th Edition by Charles R. Scriver, Artur L. Beaudet, William S. Sly and David Valle, Mc Graw-Hill Companies, USA 2001. ISBN 0-07-116336-0

 

Další informace

·         ENC: Dědičné poruchy metabolismu

 

Sylvie Šťastná

.