Myšlenka na vývoj
antagonistů receptorů
pro ADH vycházela ze skutečnosti, že pro léčbu hyponatrémie – která
je častou komplikací pacientů hospitalizovaných pro chornická onemocnění i
pacientů ambulantních – není mnoho způsobů terapie. Běžné postupy (restrikce
tekutin, léčba ureou, lithiem a demeklocyklinem u SIADH, podávání
kličkových diuretik s přesně sledovanými ztrátami solí a jejich přísná
kvantitativní úhrada) nejsou ani specifické, ani efektivní. Antagonisty
receptorů ADH (vazopresinu) lze rozdělit na skupinu peptidových a nepeptidových
antagonistů a označují se skupinově jako aquaretika. Při
vývoji první skupiny látek se vycházelo z předpokladu, že modifikovaná
molekula vazopresinu nebude schopna vazby na V2 receptor a signální dráha
vedoucí k translokaci aquaporinů do buněčné membrány nebude spuštěna.
Antagonisté peptidového charakteru však dobře fungovaly na modelu in vitro, in
vivo se dostavil naopak agonistický efekt a látky původně uvažované jako
blokátory antidiuretického mechanismus se staly látkami s antidiuretickým
efektem. Peptidové antagonisticky působící látky tak zatím zůstávají vyhrazené
pro in vitro studie, případně krátkodobé experimenty in vivo.
Antagonisté
nepeptidového charakteru jsou známé od roku 1992, kdy byly popsány vlastnosti
prvního benzazepinového derivátu, který byl označen OPC-31260. Od té doby se
skupina nepeptidových antagonistů rozrostla a jsou popsány antagonisté působící
specificky na jednotlivé receptory (V1a, V1b neboV2 antagonisté), nebo
s kombinovaným účinkem (V1a/V2 antagonisté). Látky byly označeny jako aquaretika.
Vzhledem
k agonistickým účinkům peptidových antagonistů (a zklamání z tohoto
směru vývoje) se studie nepeptidových antagonistů zaměřily (kromě jiného) i na
zjištění případného V2-agonistického účinku in vivo. Pokud se v animálním
modelu s deficitem ADH nebo u osob s navozenou vodní diurézou neprojevil
při podávání nepeptidových antagonistů antidiuretický (tedy agonistický) efekt,
jsou považovány za spolehlivé antagonisty V2 receptorů.
Kromě toho, že je
skupina nepeptidových antagonistů ve studiích hodnocena jako perspektivní
možnost léčby pacientů s hyponatrémií u chronického srdečního selhání,
cirhózy, SIADH a dalších jednotek, přinesl vývoj antagonistů cenné poznatky o
funkci ADH, jeho signální dráze a patofyziologii této oblasti endokrinologie.
Existují
antagonisté receptorů V1a, V1b, V2 receptorů a byly vyvinuty látky
s kombinovaným antagonistickým účinkem pro V1a/V2 receptory. Použití
antagonistů receptorů z každé skupiny má své výhody a nevýhody. Pokud se
použijí selektivní antagonisté jednoho receptoru, obecně platí, že může dojít
ke zvýšené signalizaci neblokovaného receptoru. Například aplikace selektivních
antagonistů receptorů V2 vede k významnému zvýšení vazopresinu a
neblokovaný receptor (v tomto případě V1a) může zprostředkovat zvýšenou
signalizaci se zvýšením periferního cévního odporu z vazokonstrikce
(včetně nepříjemné vazokonstrikce koronárních tepen), se zhoršením
ventrikulárních funkcí, vagově zprostředkovaným kardiodepresivním účinkem a
dlouhodobými efekty na cévy a srdeční myocyty. Podobně použití selektivních
antagonistů V1a receptorů dobře odstraní hypertenzi nebo srdeční selhání bez
hyponatrémie, ale může vést k antidiuréze signalizované neblokovaným V2
receptorem a retenci vody. Ta sice nemusí vadit u zdravých, ale může
dekompenzovat dosud kompenzované srdeční selhání. Indikace pro kombinované
antagonisty V1a/V2 receptorů jsou tedy chronické srdeční selhání
s hyponatrémií, podmíněné levostrannou systolickou dysfunkcí.
Jedním
z problémů při klinických studiích nových léčiv je absence objektivních,
reprodukovatelných, kvantitativních a relevantních měřítek (s přiměřenými
náklady na jejich použití) pro hodnocení úpravy klinického stavu.
V případě hodnocení efektu antagonistů receptorů vazopresinu se jedná o
měřítka posouzení úpravy stavu pacientů se srdečním selháním, jde tedy o poměrně
komplikovanou situaci.
Rozlišují se
Antagonisté receptorů ADH
(kombinace V1a/V2)
Antagonisté receptorů ADH
(selektivně V1a)
Antagonisté receptorů ADH
(selektivně V1b)
Antagonisté receptorů ADH
(selektivně V2)
Další informace
Principy
regulace vnitřního prostředí
Geneticky
podmíněné poruchy vnitřního prostředí