Úvod do problematiky dědičných poruch metabolismu

Definice:

Dědičné poruchy metabolismu (DPM; též dědičné metabolické poruchy, DMP) představují velice heterogenní skupinu více než 500 nosologických jednotek, jejichž společným jmenovatelem je dramaticky změněná funkce proteinu podílejícího se na intermediárním metabolismu (obvykle se jedná o enzym, méně často o transportér, strukturální protein či protein s jinou funkcí). Koncept vrozených omylů metabolismu („inborn errors of metabolism“) a chemické individuality postuloval sir Archibald Garrod ve svých pionýrských pracích z počátku 20.století, v nichž mj. popsal první příklady DMP-alkaptonurii, albinismus a cystinurii.

Patogeneze:

Příčinou DMP je geneticky podmíněná dysfunkce enzymu či transportéru. Molekulovou podstatou této dysfunkce je obvykle homozygocie či smíšená heterozygocie u nemocí s autozomálně recesivním způsobem přenosu, hemizygocie u nemocí s gonozomálně recesivním přenosem a přítomnost mutací v nadkritickém množství organel u nemocí s mitochondriální dědičností. U části DMP jsou mutace v příslušných genech jediným postačujícím faktorem pro rozvoj klinicky patrné nemoci (především u nemocí organel), naproti tomu u další části DMP je dalším nezbytným faktorem pro klinickou manifestaci - kromě mutací v genu- exposice látce, kterou pacient nedovede zpracovávat (např. pacient s deficitem fenylalaninhydroxylázy nebude trpět klinickými projevy fenylketonurie, pokud přijímá od narození potravu se sníženým obsahem fenylalaninu).

Důsledkem enzymové/transportní poruchy je hromadění substrátů příslušné reakce a chybění jejích produktů, z nadbytečných substrátů mohou vznikat toxické vedlejší produkty nebo jejich hromadění může způsobovat sekvestraci kofaktorů (jako např. nedostatek CoA u organických acidurií). Tyto komplexní změny v koncentraci metabolitů mohou mít nečekané a velmi vzdálené dopady na činnost buněk (např.na signální kaskády) a rovněž na zcela jiné orgány, než na ty, které jsou enzymovým deficitem postižené (např. u poruch cyklu močoviny jsou obvykle sídlem primárního defektu játra, nemoci se však projevují poruchami vědomí při systémové hyperamonemii).

Unikátní kombinace těchto dvou základních patogenetických mechanismů postihujících metabolismus látek s různou chemickou strukturou v rozmanitých orgánech pak vede ke vzniku celé škály klinických projevů lišících se u jednotlivých DMP. Změněné koncentrace metabolitů jsou obvykle prokazatelné ve tkáních a tělesných tekutinách, a proto je stanovení těchto metabolitů obvyklým diagnostickým postupem u DMP.

Klasifikace:

Za základní nosologickou jednotku je u DMP obecně považována dysfunkce jednoho enzymu či jiného proteinu, bez ohledu na typ mutace a případnou klinickou variabilitu. Podrobné informace o jednotlivých takto definovaných nosologických jednotkách lze nalézt v základní učebnici Scriver et al, méně podrobné informace v MIM.

Pro seskupování jednotlivých DMP do vyšších hierarchických celků neexistují jednotná kriteria, různá klasifikační schémata vycházejí z různých aspektů DMP- některé skupiny nemocí jsou vytvořeny na základě subcelulární lokalizace nefunkčního proteinu (nemoci mitochondriální, lysozomální, peroxizomální, poruchy Golgiho aparátu), jiné jsou definované metabolitovou dráhou nebo typem metabolitu (poruchy metabolismu sacharidů, glykogenu, jednotlivých aminokyselin) až po heterogenní skupiny vytvořené historicky na základě společné analytické metodiky používané pro jejich průkaz (např. organické acidurie). V Encyklopedii laboratorní medicíny jsme použili tento obvyklý, i když nesystematický způsob klasifikace DMP.

Výskyt:

Skutečný výskyt DMP v populacích není známý, protože žádná země neprovádí celopopulační screening všech cca 500-set DMP dostatečně citlivými technikami. Incidence všech DMP se v euroamerických populacích odhaduje na nejméně 1:1000, předpokládá se však výskyt podstatně vyšší.

Novorozenecký screening se donedávna zajišťoval pouze pro několik málo vybraných nemocí, které byly v příslušné populaci dostatečně časté a které byly dobře léčitelné- příkladem může být celosvětově fenylketonurie/hyperfenylalaninémie, homocystinurie v Irsku, tyrozinémie v Quebecu. V poslední dekádě se stala dostupnou technika tandemové hmotové spektrometrie, kterou se nyní ve vyspělých zemích screenuje cca 20-30 DMP (převážně typu organických acidurií a aminoacidopatií) u každého novorozence; v těchto studiích v Německu, Austrálii a USA je celková incidence vybraného setu léčitelných nemocí okolo 1:3000. Rozvoj technologií umožňuje dále rozšířit počet nemocí ve screeningových programech, t.č. se vede diskuse o možnosti celopopulačního novorozeneckého screeningu lysosomálních onemocnění.

Přes výše uvedené pokroky je však za současných technických a ekonomických možností celopopulační screening většiny DMP neuskutečnitelný a podstatná část pacientů je diagnostikována selektivním screeningem symptomatických jedinců. Pro výskyt těchto nemocí jsou proto k dispozici pouze odhady, protože zachycení pacientů nezáleží jen na skutečném populačním výskytu nemoci, ale také na míře, s níž je nemoc rozpoznávána kliniky a na účinnosti diagnostických postupů.

V roce 2000 jsme shromáždili a analyzovali data o výskytu DMP zachycených novorozeneckým screeningem hyperfenylalaninémie a selektivním screeningem ostatních nemocí. Z pětileté období byla diagnosa některé ze 70-ti DMP stanovena u celkem 373 pacientů, celková incidence DMP v ČR odhadnutá z těchto dat je pak 1:1270 (hodnota v zásadě odpovídající literárním odhadům výskytu DMP). Koláčový graf ukazuje zastoupení jednotlivých skupin nemocí, přibližně dvě třetiny všech pacientů s DMP trpí buď hyperfenylalaninémií nebo poruchou lysozomů či mitochondrií.

ČR, 1994-1998, n=373 pacientů s prokázanou DMP

Literatura

Scriver CR et al (Eds): The Metabolit and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed, McGraw Hill, 2001, stran 6338; on-line verze je dostupná jako placená služba na www.accessmedicine.com

Další informace

Viktor Kožich

Úvod do problematiky dědičnýc poruch metabolismu