Poruchy lysozomálních proteinů s nekatalytickou funkcí (II.)

Porucha transportu přes lysozomální membránu – mutace transporterových proteinů (II.1.)

Lysozomální akumulace volné kyseliny sialové (Salla disease a její infantilní forma ISSD). Příčinou prvé z nich je porucha transportního systému lysozomální membránou, zprostředkovanou proteinovým přenašečem, jehož strukturní charakteristiky dosud nejsou přesně známy. Kromě masivního ukládání volné kyseliny sialové se hromadí i další kyselé monosacharidy, např. kyselina glukuronová. Klinicky jde o obraz MPS, v moči je zvýšená kyselina sialová. Všechny enzymové aktivity jsou v mezích normy, nebo sekundárně zvýšené. Vysoká incidence onemocnění je ve Finsku. Oblast Salla dala jméno pomalé variantě nemoci. U nás byl diagnostikován jeden případ.

Cystinóza je dědičná porucha metabolismu aminokyseliny cystinu, způsobená poruchou proteinu cystinozinu, který přenáší cystin přes lysozomální membránu. Volný cystin (nenavázaný na bílkovinu) se hromadí v 10 až 1000 násobných koncentracích oproti normálu a tvoří krystaly v lysozomech většiny tkání (ledviny, játra, slezina, oko, kostní dřeň, lymfatické uzliny), které různou měrou poškozuje.

Poruchy funkce dalších málo definovaných proteinů lysozomů (některé jsou primárně lokalizované i v ER/Golgiho komplexu) (II.2.)

Tato skupina byla definována v posledních letech. Společným jmenovatelem je porucha, která nemá charakter degradační, ale spíše transportní (trafficking), i když jakékoliv specifikace v tomto smyslu mají spíše spekulativní charakter. Lysozomy jsou distendovány látkami, resp. skupinami látek, aniž by byly prokazatelně nedostatečné aktivity jejich degradačních enzymů. Molekulárně genetická podstata všech byla definována vazebnými studiemi, které identifikovaly proteiny, o jejichž existenci se do té doby nevědělo. Některé z těchto proteinů jsou zřejmě lokalizovány v oblastech trvale komunikujících s lysozomy (endoplazmatické retikulum/Golgiho aparát, buněčná membrána). Patří sem porucha transportu membránových lipidů a cholesterolu daná mutacemi v kooperujících proteinech NPC1 (transmembránový) a NPC2 (solubilní). Transmembránový protein NPC1 je lokalizován v endolysozomálním subkompartmentu. Jeho funkce souvisí s regulací množství cholesterolu a pravděpodobně glykolipidů v endolysozomálních membránách a jeho distribucí mezi mebránovými organelami (TGN a caveolae plazmatické membrány). NPC2 protein je pravděpodobně solubilní proteinový transporter cholesterolu, funkčně navazující na NPC1 protein.

K fenomenu střádání dochází i při mutaci transmembránového proteinu mukolipinu 1 z rodiny mukolipinů (viz Mukolipidóza IV). Funkce proteinu a její porucha nejsou zcela vyjasněny. Kinetickou studií byl zjištěn abnormální způsob endocytosy membránových komponent z pozdních endosomů do lysozomů a opožděný efflux do Golgiho aparátu. Předpokládá se, že nedochází v souvislosti s poruchou efluxu vápníku k fúzi multivesikulárních komponent s lysozomem.

Mutace v genu integrálního membránového proteinu pozdních endosomů LAMP 2 má za následek lysozomální dysfunkci charakterizovanou distensí lysozomů, připomínající excesivní autofagocytózu (viz Danonova nemoc).

Vazebnými studiemi byly ve skupině neuronálních ceroidlipofuscinóz zjištěna skupina proteinů, které, jsou-li mutovány, vedou k nadměrné akumulaci vysoce hydrofobního proteinu – podjednotky c mitochondriální ATP syntézy v lysozomech. Ve všech případech jde o výrazné neuronální postižení, včetně neuronů retinálních. Postižení viscerální existuje, nevede však k příznakům. V současné době je přesně definováno 8typů neuronálních ceroidlipofuscinóz, z nichž prvé dva (NCL1 a NCL2) mají enzymopatický charakter a jsou zmíněny shora. Šest dalších (NCL3,5,6,7,8,10) jsou definovány molekulárně geneticky.Tzv. dospělá forma (Kufs, NCL4) a NCL9 nejsou doposud přesně definovány na úrovni DNA.

Diagnosa je opřena u bioptický průkaz charakteristických intralysozomálních membránových struktur v lysozomech, o detailní neurologické a neurofysiologické vyšetření (fenotypové rozdíly). Diagnostickou koncovkou je průkaz mutace v příslušných genech.

Střádání sialové kyseliny	Sialic acid storage disorder (infantile form)	OMIM: 604322 (269920)
Střádání sialové kyseliny	Sialic acid storage disorder (Salla disease) Choroba Sallova	OMIM: 604369 (269920)
Sialurie	Sialuria	OMIM: 269921
Cystinóza	Cystinosis	OMIM: 219800 219900 219750
Mukolipidóza IV	Mucolipidosis IV	OMIM: 252650
Choroba Niemann-Pickova, typ C	Niemann-Pick disease type C1	OMIM: 257220
Choroba Niemannova-Pickova Typ C2	Niemann-Pick disease type C2	OMIM 607625
Ceroidlipofuscinózy neuronální typ 3	Neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL3)	OMIM: 204200
Ceroidlipofuscinóza neuronální typ 5	Neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL5)	OMIM 256731
Ceroidlipofuscinóza neuronální typ 6	Neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL6)	OMIM 6O1780
Ceroidlipofuscinóza neuronální typ 7	Neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL7)	dosud nestanoveno
Ceroidlipofuscinóza neuronální typ 8	Neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL8)	OMIM 610003
Ceroidlipofuscinóza neuronální typ 9	Neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL9)	OMIM 609055

Literatura

Physician’s Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases. 2^nd Edition. Eds. N. Blau, M. Duran, M. E. Blaskovics, K.M. Gibson. Springer Verlag, Berlin Heidelberg, 2003. ISBN 3-540-42542-x.

The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8^th Edition by Charles R. Scriver, Artur L. Beaudet, William S. Sly and David Valle, Mc Graw-Hill Companies, USA 2001. ISBN 0-07-116336-0

Další informace

Milan Elleder, Jana Ledvinová, Helena Poupětová, Antonín Jabor