Aminoglykosidy představují skupinu antibiotik s podobnými fyzikálně chemickými, biologickými a farmakologickými vlastnostmi, která je určena pro léčbu závažných bakteriálních infekcí včetné infekcí způsobených Gram-negativními bakteriemi.

Terminologie

Přípona -mycin se používá pro aminoglykosidy produkované aktinomycetami nebo streptomycetami, přípona -micin pro aminoglykosidy produkované mikromonosporami nebo pro semisyntetické preparáty.

Obecné údaje

· Základní charakteristika skupiny

· Mechanismus účinku

· Základní spektrum účinku

· Mechanismus vzniku rezistence

· Farmakokinetické a farmakodynamické charakteristiky

Nežádoucí účinky

Vysoké riziko výskytu nežádoucích účinků aminoglykosidů patří mezi hlavní důvody pro terapeutické monitorování sérových koncentrací. Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky aminoglykosidů patří:

nefrotoxitita

8 - 14 %-přechodné laboratorní známky poškození proximálního tubulu, sérový kreatinin se obvykle vůbec nezmění

ototoxicita

2 - 8 %

neurotoxicita

výskyt velice vzácný

Rizikové faktory toxicity aminoglykosidů

ototoxicita	nefrotoxicita
Věk	Věk
Renální insuficience	Renální insuficience
Dlouhodobě zvýšené údolní koncentrace	Dlouhodobě zvýšené údolní koncentrace
Vysoké píkové koncentrace	Vysoké píkové koncentrace
Celková denní dávka	Celková denní dávka
Kumulativní dávka	Kumulativní dávka
Současné podávání potenciálně ototoxických preparátů	Současné podávání potenciálně nefrotoxických preparátů
dialýza	hypovolémie
Délka trvání terapie (> 10 - 18 dní)	Délka trvání terapie (> 7 dní)
Předchozí expozice aminoglykosidy	Sepse
Průměrná denní dávka	Celková aplikovaná dávka

Riziko nefrotoxicity zvyšují souběžně podávané potenciálně nefrotoxické látky:

Amphotericin B, blokátory kalciového vstupu, cefalosporiny, cisplatina, cyklosporin, NSAID, některé radiokontrastní látky, vankomycin.

Indikace k monitorování terapie

Význam monitorování terapie aminoglykosidy byl doložen řadou studií, ve kterých se prokazovalo při řádně prováděné farmakokinetické podpoře dávkování zkrácení doby hospitalizace i doby podávání aminoglykosidů, kratší čas pro odstranění febrilií, snížení nákladů na pobyt nemocných a překvapivě i menší počet nutných změn dávkování aminoglykosidů a nižší počet odběrů krve na vyšetření lékových koncentrací.

Indikace rutinního farmakokinetického monitorování aminoglykosidů u pacientů

starších 60 let

novorozenců (s gestačním věkem pod 32 týdnů nebo pod 1500 g)

při předpokládané léčbě delší než 3 dny

s nově zjištěnou nebo rychle se rozvíjející poruchou renálních funkcí

u nemocných s doloženým postižením ledvin

s většími přesuny tekutin (stavy po operaci, u polytraumat, při pankreatitidě, anasarce, po porodu, při sepsi a při popáleninách), kdy se může měnit (zvyšovat) objem extracelulárního prostoru a tím se také zvyšuje distribuční objem na 0,3 - 0,5 l/kg, distribuční objem

s malnutricí, Hodgkinovým lymfomem - zvýšení Vd

s neutropenií, imunodeficitem

trpících cystickou fibrózou

s osteomyelitidami

s intraabdominální sepsí (doložené nebo jen suspektní) nebo urosepsí

po úrazech hlavy

Z biochemického hlediska je jasnou indikací k monitorování aminoglykosidů zjištění tzv. overlow osmotické diurézy, pro kterou je charakteristické zvýšení osmolálního produktu (součin clearance kreatininu a sérové osmolality, obvykle nad 0.69 mmol/s). Pro overflow osmotickou diurézu jsou typické zvýšené renální ztráty aminoglykosidů (ale také např. digoxinu a jiných nízkomolekulárních látek včetně aminokyselin) s nutností úpravy dávkování.

Farmakokinetické monitorování léčby aminoglykosidy by se mělo uvážit, ale neprovádí se zcela rutinně u nemocných:

mladých, s dobrými renálními funkcemi, u nichž je Gram-negativní infekce možná, ale nikoli pravděpodobná

starších se stabilizovanými renálními funkcemi, u nichž je Gram-negativní infekce možná, ale nikoli vysoce pravděpodobná a, zejména do získání výsledků kultivace

u dětí (nikoli však novorozenců) bez cystické fibrózy a při použití běžných terapeutických dávek u nichž se nepředpokládá léčba delší než 3 dny

Farmakokinetické monitorování se naopak obvykle neprovádí u nemocných:

s běžnými infekcemi močových cest při podání jednou denně

u léčby plánované na dobu kratší než 3 dny

Schémata podávání

Terapie aminoglykosidy má při zachovaných renálních funkcích dvě odlišná schémata:

frakcionované podávání

"klasické" podání, kdy je lék aplikován v intervalu kratším než 24 hodin (6, 8, 12 hodin),

aplikace 1x za 24 hodin

způsob aplikace, který v řadě indikací nahradil původně používané frakcionované podávání

jiné režimy podávání

při postižení ledvin se vždy postupuje individuálně s výpočtem vhodné dávky a aplikačního intervalu podle výsledků monitorování koncentrací léku, predikce dávky např. jen podle hmotnosti nemocného je nemožná, řešením jsou jedině farmakokinetické výpočty ve dvoukompartmentovém (v krajním případě jednokompartmentovém) modelu.

Alternativou k aplikaci jedenkrát denně je postup, kdy se podá jediná vysoká dávka aminoglykosidů a následuje dlouhodobá léčba beta-laktamovými antibiotiky.

Běžné udržovací dávky aminoglykosidů (mg/kg za den) pro oba způsoby podání:

Amikacin	10 – 20
Gentamicin	4 –8
Netilmicin	4 –8
Tobramycin	4 –8
Streptomycin	15 –25
Isepamicin

Alterovaná farmakokinetika aminoglykosidů

Mezi patofyziologické stavy, které mohou ovlivnit farmakokinetiku aminoglykosidů patří:

alterace renálních funkcí	u pacientů s alterovanými renálními funkcemi dochází ke zpomalení eliminace a prodloužení t_1/2
ascites	u takto postižených pacientů dochází ke zvýšení extracelulárního prostoru a distribuci aminoglykosidu do ascitické tekutiny, pacienti mají vyšší Vd a prodloužen t _1/2 , pro dosažení žádaných peakových koncentrací musí být podávány vyšší dávky a pro dostatečný pokles údolních koncentrací prodloužen dávkový interval
dialýza	množství aminoglykosidu odstraněného dialýzou podstatně kolísá v závislosti na dialyzačním průtoku, délce trvání dialýzy a typu dialyzační membrány, clearance aminoglykosidu je přímo úměrná rychlosti průtoku (septičtí pacienti mají v důsledku časné hypotenze a dalších hemodynamických změn fluktuující průtoky), pozor na rebound fenomén-koncentrace aminoglykosidu v séru je 1 hod po ukončení dialýzy vyšší, než bezprostředně po ní, může dojít až k 25 % nárůstu koncentrací způsobenému přechodem léku z tkáně zpět do krve (vyrovnávání koncentrací). Tento jev je klinicky velice důležitý a odběr krve je proto vhodnější provést až hodinu po ukončení dialýzy
horečka	při horečnatých stavech dochází ke zvýšením clearance léčiva; organismus zvyšuje metabolické požadavky a dochází ke zvýšení srdečního výdeje, renálního průtoku a glomerulární filtrace což má za následek často nižší nalezené koncentrace aminoglykosidů v porovnání s pacienty s normální tělesnou teplotou
hematokrit	zvýšení hematokritu je provázeno zkrácením t _1/2 aminoglykosidů (vlivem změn v distribučním objemu)
cystická fibróza	pacienti vyžadují dávky vyšší, než obvykle podávané ; je popsána zrychlená eliminace aminoglykosidů, pravděpodobně v důsledku celkového hypermetabolického stavu pacientů.

Fyziologické a patologické stavy, u nichž dochází k alteraci farmakokinetických parametrů aminoglykosidů.

věk

geriatrická populace

novorozenci

pediatriční pacienti

těhotenství

lean body weight

popálení pacienti

pacienti v intenzivní péči

Interakce aminoglykosidů:

Interagující léčivo	Mechanismus	Klinický komentář
semisyntetické peniciliny (karbenicilin, ticarcilin, piperacilin) a další b-laktamová antibiotika	tvorba inaktivních reversibilních komplexů (závisí na koncentraci obou látek, čase expozice, pH, teplotě)	Zjištěné koncentrace jsou falešně nižší, komplexy jsou mikrobiologicky inaktivní
heparin (> 5-10 j/ml)	tvorba komplexů	zjištěné koncentrace jsou falešně nižší, antibakteriální aktivita aminoglykosidů není změněna,
amfotericin B	potenciace nefrotoxicity	přísná monitorace renálních funkcí
cefalosporiny	potenciace nefrotoxicity (cefaloridin, cefalotin)	přísná monitorace renálních funkcí
clindamycin	zvýšení pravděpodobnosti rozvoje aminoglykosidové nefrotoxicity	přísná monitorace renálních funkcí
dimenhydrinát	může maskovat symptomy aminoglykosidové ototoxicity	přísná monitorace kochleárních a vestibulárních funkcí
kyselina etakrynová	potenciace oto- a nefrotoxicity	přísná monitorace kochleárních, vestibulárních a renálních funkcí
metoxyfluran	potenciace nefrotoxicity	monitorace renálních funkcí
svalová relaxancia a neuromuskulární blokátory	potenciace neuromuskulární toxicity	přísná monitorace znaků a symptomů neuromuskulární blokády

Navrhované změny v dávce a dávkovém intervalu

naměřená koncentrace/ žádaná hodnota		navrhované změny v dávkovém schématu
C__trough	C__peak	Dávka (D)	Dávkový interval (t__int)
žádaná	žádaná	beze změny	beze změny
vyšší	vyšší	beze změny, popř. snížení	prodloužení
vyšší	nižší	snížení	prodloužení
nižší	nižší	zvýšení, popř. beze změny	zkrácení
nižší	vyšší	snížení	zkrácení
žádaná	vyšší	snížení	beze změny
vyšší	žádaná	zvýšení, popř. beze změny	prodloužení
nižší	žádaná	snížení, popř. beze změny	zkrácení

Parametry monitorované v průběhu terapie aminoglykosidy:

Monitorované parametry	Klinický komentář
sérová urea	stav hydratace pacienta, indikace změn v renálních funkcích
sérový kreatinin
hmotnost pacienta
kontrola příjmu a výdeje tekutin
hemoglobin/hematokrit
počty bílých krvinek (WBC)+diferenciál	monitorace stavu infekce v organismu
kultury a citlivost
RTG
maximální tělesná teplota v průběhu 24 hod
současná terapie dalšími potenciálně nefro- a ototoxickými látkami	zvýšené riziko rozvoje toxicity

Převody jednotek:

(mg/l) *Mr (g/mol) = 1000 / mmol/l)

Další informace:

· Terapeutické monitorování

· Aminoglykosidy

Milada Halačová

Terapeutické monitorování farmakoterapie - aminoglykosidy