Poruchy mitochondriálního energetického metabolismu

Mitochondrie obsahují několik set enzymů, které zasahují do metabolismu aminokyselin, organických kyselin, mastných kyselin, porfyrinů, purinů a pyrimidinů, ale jejich základní biologickou funkcí je syntéza ATP, kreatinfosfátu, acetyl-CoA a prekurzorů glukoneogeneze k zajištění energetických potřeb buněk. Výrobou energetických zdrojů ovlivňují mitochondrie funkci všech tkání, proces stárnutí i průběh buněčné apoptózy. 90 % energetických potřeb organismu je zajišťováno na vnitřní mitochondriální membráně systémem oxidační fosforylace (OXPHOS), který je tvořen čtyřmi komplexy dýchacího řetězce a ATP syntázou.

Mitochondriální poruchy energetického metabolismu představují rozsáhlou skupinu mitochondriálních onemocnění, při kterých dochází v postižených tkáních k nedostatečné tvorbě energetických zdrojů. Nejčastěji se jedná o poruchy v systému dýchacího řetězce a ATP syntázy (OXPHOS), poruchy funkce citrátového cyklu, poruchy beta-oxidace mastných kyselin a poruchy komplexu pyruvátdehydrogenázy.

Genetické poradenství v rodinách s mitochondriálním onemocněním může být velice obtížné, někdy až problematické. Mitochondriální onemocnění způsobená poruchami funkce dýchacího řetězce a ATP syntázy mohou být jako jediná výjimka v biologii člověka způsobena mutacemi genů v jaderné DNA (nDNA) nebo mitochondriální DNA (mtDNA). Dědičnost onemocnění v postižených rodinách může být „mendelovská“ nebo mitochondriální (maternální). Mezi mitochondriální onemocnění s pouze autozomálně recesivním typem dědičnosti patří poruchy Krebsova cyklu, beta-oxidace mastných kyselin a komplexu pyruvátdehydrogenázy, pouze u poruchy E1-alfa komponenty pyruvátdehydrogenázového komplexu je dědičnost onemocnění gonozomálně recesivní. Mitochondriální onemocnění způsobená delecemi mtDNA bývají obvykle sporadická, ale byly pospány i rodiny s mtDNA delecí s autozomálně dominantním nebo autozomálně recesivním typem dědičnosti.

Klinicky se mitochondriální poruchy projevují heterogenními příznaky především s postižením funkce energeticky náročných tkání (mozek, kosterní svalstvo, srdce, játra). První příznaky onemocnění se mohou objevit v kterémkoliv věku od novorozeneckého období až do dospělosti, mohou se však projevit i ve vysokém stáří. Mezi nejčastější příznaky patří s neprospívání, porucha růstu, encefalopatie, svalová hypotonie a progredující svalová slabost, hypertrofická kardiomyopatie a laktátová acidóza.

Léčba a prognóza: prognóza mitochondriálních onemocnění s výjimkou některých poruch beta-oxidace mastných kyselin není obvykle příznivá. Průběh onemocnění je často progresivní a léčba pouze symptomatická.

Diagnostika mitochondriálních onemocnění je založena na spektrofotometrických, polarografických, histochemických a molekulárních vyšetření v bioptovaných tkáních a/nebo v kultivovaných fibroblastech.

Prenatální diagnostika na biochemické a molekulární úrovni je obvykle dostupná jen v rodinách s generalizovaným onemocněním a mendelovským typem dědičnosti, navíc pro diagnostiku na biochemické úrovni musí být mitochondriální porucha u probanda exprimována i ve fibroblastech.

Deficit E1alfa komponenty pyruvát DH komplexu	Deficiency in the E_1a component of pyruvate DH complex, Deficit pyruvát dehydrogenázy	OMIM 312170
Deficit E1alfa+beta komp. pyruvát DH komplexu	Deficiency in the E_1a+b component of pyruvate DH complex, Deficit pyruvát dehydrogenázy	OMIM 179060
Deficit E2 komponenty pyruvát DH komplexu	Deficiency in the E₂component of pyruvate DH complex, Deficit dihydrolipoyl transacetylasy	OMIM 245348
Deficit E3 komponenty pyruvát DH komplexu	Deficiency in the E₃component of pyruvate DH complex, Deficit lipoamide dehydrogenázy	OMIM 246900
Deficit X komponenty pyruvát DH komplexu	Deficiency of the Xcomponent of pyruvate DH complex	OMIM 245349
Deficit pyruvát DH komplexu (nespecifikovaný)	Deficiency of teh pyruvate DH complex, unspecified	OMIM ?
Deficit pyruvát dehydrogenázy fosfatázy	Deficiency of the pyruvate DH phosphatase	OMIM ?
Deficit akonitázy	Deficiency of the aconitase	OMIM 255125
Deficit E3 komponenty 2-oxoglutarát DH kompl.	Deficiency in the E₃component of 2-oxoglutarate dehydrogenase complex, Deficit lipoamide dehydrogenázy	OMIM 246900
Deficit 2-oxoglutarát DH komplexu (nespecif.)	Deficiency in the 2-Oxoglutarate DH complex, unspecified, Deficit a-ketoglutarát DH komplexu	OMIM 203740
Deficit sukcinát dehydrogenázy	Deficiency of the succinate dehydrogenase, Deficiency in the Complex II, Deficit Komplexu II	OMIM 252011
Deficit fumarázy	Deficiency of the Fumarase, Deficit fumarát hydratázy	OMIM 136850
Deficit komplexu I mitochondrií	Deficiency in the Complex I, Deficit NADH dehydrogenázy	OMIM 252010/516000-516006
Deficit koenzymu Q	Deficiency of the Coenzyme Q	OMIM ?
Deficit komplexu III mitochondrií	Deficiency of the Complex III, Deficit komplexu cytochromu bc₁ , Deficiency in the cytochrome bc1 complex	OMIM 123980/124000
Deficit komplexu IV mitochondrií	Deficiency in the Complex IV, Deficit cytochrom c oxidázy	OMIM 220110/516030
Deficit komplexu V mitochondrií	Deficiency in the Complex V, Deficit ATP syntázy, ATPázy	OMIM ?
Deficit "Coupling state"	Deficiency of the Coupling state, Porucha "coupling state"	OMIM 238800
Deficit ATP/ADP translokátoru	Deficiency in the ATP/ADP, Deficit ANT translocator	OMIM 103220
Deficit malát/aspartátového shuttle	Deficiency in the Malate/aspartate shuttle	OMIM 254960
Porucha proteinového importu mitochondrií	Deficiency in the Protein import	OMIM 251945
Deficit VDAC	Deficiency of the VDAC, Deficit porinu	OMIM ?

Literatura

Zeman J: Mitochondriální poruchy energetického metabolismu.Postgraduální medicína, 2002, 535-543.

Physician’s Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases. 2^nd Edition. Eds. N. Blau, M. Duran, M. E. Blaskovics, K.M. Gibson. Springer Verlag, Berlin Heidelberg, 2003. ISBN 3-540-42542-x.

The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8^th Edition by Charles R. Scriver, Artur L. Beaudet, William S. Sly and David Valle, Mc Graw-Hill Companies, USA 2001. ISBN 0-07-116336-0

Další informace

ENC: Dědičné poruchy metabolismu

Antonín Jabor, Jiří Zeman

recenze Viktor Kožich