Hesla a pojmy›HESLA›Hesla - *

Lysozomální enzymopatie postihující degradaci glykosaminoglykanů (mukopolysacharidózy) (I.1.d)

AJEJG

Lysozomální enzymopatie postihující degradaci glykozaminoglykanů (mukopolysacharidózy) (I.1.d)

 

Mukopolysacharidózy (MPS) jsou skupinou dědičných metabolických chorob způsobených deficitem deseti různých lysozomálních enzymů ze skupiny glykozidáz, sulfatáz a jedné transferázy, které ve zdravém organismu postupně degradují glykosaminoglykany (GAG, mukopolysacharidy). GAG jsou kovalentně vázány na protein (proteoglykany) a v tomto komplexu tvoří integrální součást buněčných membrán, extracelulární matrix a některých intracelulárních struktur. Pro proteoglykany jsou charakteristické tyto GAG: chondroitinsulfát (CS), dermatansulfát (DS), heparansulfát (HS) a keratansulfát (KS).V důsledku enzymového deficitu dochází u MPS k střádání GAG v lysozomech všech typů buněk, zejména v mesenchymu ale i buněk epiteliálních . V lysozomech neuronů je však charakter střádání odlišný, neboť zde dominuje ukládání GM2 a GM3 gangliosidů, laktosylceramidu a autofluorescentních agregátů podjednotky c mitochondriální ATP syntázy (charakter neuronální ceroidlipofuscinózy).

Ve skupině MPS rozeznáváme 10 enzymových defektů. Dědičnost je autozomálně recesivní kromě MPS II, kde je dědičnost gonozomálně recesivní. Historická klasifikace vychází z fenotypu. Nejčastější jsou typy III (zahrnuje 4 enzymové deficity), II a I. Pro každý typ MPS existuje spektrum klinických příznaků od těžkých po lehké.

Klinické symptomy se rozvíjí po různě dlouhém asymptomatickém období. Postupně se objevuje kraniofaciální dysmorfie (hrubé rysy obličeje, gargoylismus), zpomalení , zástava a regres psychomotorického vývoje, hepatosplenomegalie, kardiomyopatie často s postižením chlopní, kostní a kloubní změny s poruchou růstu, zákal rohovek (s výjimkou typu II a III), porucha sluchu. Časté jsou pupeční a tříselné kýly a opakované respirační infekty. Klinické příznaky u MPS III se liší závažným postižením CNS, zatímco ostatní somatické příznaky jsou jen málo vyjádřeny. Typické je agresivní chování a hyperaktivita.

Při morfologickém vyšetření je projevem lysozomálního střádání vakuolizace cytoplazmy buněk v běžně dostupných bioptických vzorcích (fibroblasty, potní žlázky, lymfocyty). Navíc mohou být t.zv. Adler-Reilyho inkluse v krevních elementech bohatých na LRO systém (viz níže). Bližší povaha těchto granulí není jasná.

Laboratorní diagnostika MPS je založena na průkazu zvýšeného vylučování GAG v moči. Kvalitativní analysou (elektroforéza GAG izolovaných z moči) se zjistí spektrum GAG, na základě kterého je možné částečně nasměrovat následnou enzymologickou diagnostiku. Definitivní diagnóza MPS je založena na průkazu deficitu enzymu v leukocytech periferní krve, event. kultivovaných kožních fibroblastech. Pro některé typy MPS (II, I) se postupně zavádí molekulárně-genetická diagnostika, která je velmi důležitá zejména pro zjištění přenašeček v rodině s diagnostikovanou MPS II, neboť jejich identifikace enzymatickou analysou je problematická. Tato informace je však nezbytná pro správné vedení genetického poradenství a prenatální diagnostiku v rodině s výskytem MPS.

 

 

Defekt aktivity následujících lysozomálních enzymů je příčinou jednotlivých typů MPS:

  • α-L-iduronidáza (MPS I; ukládá se DS, HS)
  • iduronosulfat sulfatáza (MPS II; ukládá se DS,HS)
  • heparan N-sulfatáza (MPS IIIA; ukládá se HS)
  • α-N-acetyl-D-glukosaminidáza (MPS IIIB; ukládá se HS)
  • acetyl-CoA: α-glukosaminid N-acetyl-transferáza (MPS IIIC; ukládá se HS)
  • glukózamin- 6-sulfat sulfatáza (MPS IIID; ukládá se HS)
  • galaktóza-6-sulfat sulfatáza (MPS IVA; ukládá se KS,C6S)
  • β-galaktosidáza (MPS IVB; ukládá se KS) (pozor fenotypová varianta GM1 gangliosidózy! )
  • N-Acetylgalaktózamin-4-sulfat sulfatáza (MPS VI; ukládá se DS)
  • β-glukuronidáza (MPS VII; ukládá se DS,HS,C4S,C6S)
  • hyaluronidáza (MPS IX; kys. hyaluronová)

 

 

 

 

 

Mukopolysacharidóza I

Mucopolysacharidosis I -  IH (Hurler), IH/S (Hurler-Scheie), IS (Scheie)

OMIM: 252800

Mukopolysacharidóza II

Mucopolysacharidosis II - Hunter (mild or severe)

OMIM: 309900

Mukopolysacharidóza IIIA

Mucopolysacharidosis IIIA - Sanfilippo A

OMIM: 252900

Mukopolysacharidóza IIIB

Mucopolysacharidosis IIIB - Sanfilippo B

OMIM: 252920

Mukopolysacharidóza IIIC

Mucopolysacharidosis IIIC - Sanfilippo C

OMIM: 252930

Mukopolysacharidóza IIID

Mucopolysacharidosis IIID - Sanfilippo D

OMIM: 252940

Mukopolysacharidóza IVA

Mucopolysacharidosis IVA - Morquio A

OMIM: 253000

Mukopolysacharidóza IVB

Mucopolysacharidosis IVB - Morquio B

OMIM: 253010

Mukopolysacharidóza VI

Mucopolysacharidosis VI - Moroteaux-Lamy (mild or severe)

OMIM: 253200

Mukopolysacharidóza VII

Mucopolysacharidosis VII - Sly

OMIM: 253220

Mukopolysacharidóza IX

Mucopolysacharidosis IX - Natowicz

OMIM: 601492

 

 

Literatura

Physician’s Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases. 2nd Edition. Eds. N. Blau, M. Duran, M. E. Blaskovics, K.M. Gibson. Springer Verlag, Berlin Heidelberg, 2003. ISBN 3-540-42542-x.

 

The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Edition by Charles R. Scriver, Artur L. Beaudet, William S. Sly and David Valle, Mc Graw-Hill Companies, USA 2001. ISBN 0-07-116336-0

 

Duran, M. E. Blaskovics, K.M. Gibson. Springer Verlag, Berlin Heidelberg, 2003. ISBN 3-540-42542-x.

 

Další informace

 

Milan Elleder, Jana Ledvinová, Helena Poupětová, Antonín Jabor