Poruchy oxidace mastných kyselin v mitochondriích a poruchy metabolismu ketolátek

Metabolismus mastných kyselin a ketonových látek

Beta-oxidace mastných kyselin probíhá v mitochondrii. Pro přenos mastných kyselin s dlouhým řetězcem do mitochondrie je potřeba přenašeče – karnitinu. Metabolismus ketonových látek (acetoacetát, 3-hydroxybutyrát a aceton) zahrnuje oblast ketogeneze (vznik ketonových látek) a ketolýzy (jejich utilizace). Ketonové látky se tvoří v játrech z mastných kyselin a ketogenních aminokyselin. Odtud jsou krví dopravovány do periferních tkání (mozek, srdce, kosterní svalstvo), kde jsou procesem ketolýzy využívány jako zdroj energie v případě vyčerpání zásob glukózy.

Dědičné poruchy

Dědičné metabolické poruchy beta-oxidace mastných kyselin mohou být způsobeny defektem přímo v některém z kroků beta-oxidace nebo transportu mastných kyselin do mitochondrie. Výskyt se odhaduje na 1:10 000 a nejčastější jsou deficit dehydrogenázy acyl-CoA se středně dlouhým řetězcem (MCAD) a deficit dehydrogenázy 3-hydroxyacyl-CoA s dlouhým řetězcem (LCHAD). Při diferenciální diagnostice poruch beta oxidace mastných kyselin na úrovni metabolitů je nutno vyšetřit organické kyseliny v moči příp. v séru, karnitin v séru a acylkarnitiny v suché krevní kapce. Vrozené deficity enzymů aktivních v ketogenezi a ketolýze představují velmi vzácnou a obtížně diagnostikovatelnou skupinu metabolických onemocnění. Jsou známy vrozené poruchy enzymů ketolýzy – acetoacetyl-CoA thiolázy, tzv. beta-ketothiolázy a sukcinyl-CoA:3-ketokyselina-CoA transferázy, a ketogeneze – 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA lyázy neboli 3‑hydroxy-3-metylglutarové acidurie a 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA syntázy.

Klinický obraz

Typické pro poruchy beta-oxidace mastných kyselin jsou opakované akutní stavy metabolické dekompenzace s hypoketotickou hypoglykémií při hladovění nebo v období zvýšených energetických nároků organismu. Mohou proběhnout pod obrazem SIDS (syndrom náhlého úmrtí) nebo Reje like syndromu nebo být omezené na jeden či více orgánů (myopatie, kardiomyopatie, hepatomegalie s hepatopatií). U některých poruch mohou probíhat pod obrazem epizod svalové bolesti s myalgií nebo atak myoglobinurie či rhabdomyolýzy po fyzické zátěži. U deficitů LCHAD (long-chain-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase) a CPT I (carnitine palmitoyltransferase I) se může postižení plodu tímto onemocněním projevit už v posledním trimestru těhotenství u matky jako HELLP syndrom (hemolysis, elevated liver enzyme levels and low platelet count) nebo AFLP (acute fatty liver of pregnancy).

Poruchy v metabolismu ketonových látek se projevují atakami Reje–like syndromu s hypoketotickou nebo ketotickou hypoglykémií nebo permanentní ketonurií či atakami ketoacidózy s acetonemickým zvracením vyvolanými infektem nebo hladověním.

Léčba

V akutním stavu – 10% glukóza s cílem blokovat beta-oxidaci v játrech a svalech a lipolýzu v tukové tkáni

Dlouhodobá dietní léčba – frekventní strava s omezeným přívodem tuků a přídavkem maltodextrinu a škrobů, v období stavů akutních infekcí zajištění dostatečného energetického příjmu i za cenu parenterálního přívodu 10% glukosy rychlostí 5-7 mg/kg/min s cílem minimalizovat riziko katabolismu.

Karnitin – je lékem volby u primární karnitinové deficience (CUD, carnitine uptake defect), u ostatních poruch s výjimkou deficitu CPT I (carnitine palmitoyltransferase I) se suplementuje pro sekundární karnitinovou deficienci. V atace dekompenzace suplementaci karnitinem vždy zvažujeme podle typu enzymového deficitu pro riziko vzniku kardiotoxických acylkarnitinů (zejména u poruch beta oxidace dlouhých mastných kyselin).

MCT (medium chain triglycerides) – doporučeny u poruch metabolismu mastných kyselin s dlouhým řetězcem, absolutní kontraindikace u poruch metabolismu mastných kyselin se středním a krátkým řetězcem

Riboflavin – podávání 100-300 mg/den doporučováno u riboflavinsenzitivní formy glutarové acidurie II. typu

Defekt karnitinového přenašeče	Carnitine uptake defect	OMIM: 212140
Defekt transportu mastných kyselin	Defect in transport of long-chain fatty acids	OMIM: 603376
Deficit karnitin palmitoyltransferázy 1	Carnitine palmitoyltransferase 1 deficiency	OMIM: 255120
Deficit karnitin:acylkarnitintranslokázy	Carnitine acylcarnitine carrier defect	OMIM: 212138
Deficit karnitin palmitoyltransferázy 2	Carnitine palmitoyltransferase 2 deficiency	OMIM: 255110
Deficit d. velmi dlouhých řetězců acyl-CoA	Very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency	OMIM: 201475
Deficit d. středně dlouhých řetězců acyl CoA	Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency	OMIM: 201450
Deficit d. krátkých řetězců acyl-CoA	Short-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency	OMIM: 201470
Deficit d. alfa dlouhých řet. 3-hydroxyacyl-C	Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency	OMIM: 600890, 143450
Deficit d. krátkých řetězců 3-hydroxyacyl Co	Short-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency	OMIM: 601609
Acidurie glutarová typu II.	Multiple acyl-CoA dehydrogenation defect	OMIM: 231680, 130410, 231675
Deficit 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA syntázy	3-Hydroxy-3-metylglutaryl-CoA synthase deficiency	OMIM: 600234
Deficit sukcinyl-CoA: 3-oxokys.-CoA transf.	Succinyl-CoA: 3-oxoacid-CoA transferase deficiency	OMIM: 245050

Literatura

Physician’s Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases. 2^nd Edition. Eds. N. Blau, M. Duran, M. E. Blaskovics, K.M. Gibson. Springer Verlag, Berlin Heidelberg, 2003. ISBN 3-540-42542-x.

The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8^th Edition by Charles R. Scriver, Artur L. Beaudet, William S. Sly and David Valle, Mc Graw-Hill Companies, USA 2001. ISBN 0-07-116336-0

Další informace

ENC: Dědičné poruchy metabolismu

Petr Chrastina, Evženie Pospíšilová, Sylvie Šťastná