Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů

Dědičné metabolické poruchy purinů a pyrimidinů představují skupinu nedávno popsaných onemocnění. První defekt - dědičná xantinurie byl objeven v roce 1954. Další onemocnění byla objevena v posledních dvaceti letech.

Patogeneze: společným jmenovatelem těchto onemocnění jsou geneticky podmíněné změny v aktivitách enzymů. Snížená nebo až nulová aktivita příslušného enzymu vede k metabolickému bloku s hromaděním fyziologických či atypických metabolitů ve tkáních nebo tělesných tekutinách. U postiženého jedince dochází po té postupně k poškození funkce tkání. Genetické postižení může také vyvolat zvýšenou aktivitu příslušného enzymu, která vede též k nahromadění určitých metabolitů. Způsob jakým kumulující se metabolit poškozuje cílový orgán není však u řady chorob ještě v současné době znám.

Dědičnost: u většiny deficitů byl prokázán autozomálně recesivní způsob dědičnosti. Gonozomálně recesivní typ dědičnosti vykazují jen dvě onemocnění: deficit hypoxantin-guaninfosforibosyltransferázy (HPRT) a zvýšená aktivita fosforibosylpyrofosfátsyntetázy (PRPPs). K této skupině chorob se též někdy řadí poruchy ve vylučování kyseliny močové, které způsobují poškození ledvin a přispívají k rozvoji dnavého syndromu .

Klinické projevy: z klinického hlediska se jedná o heterogenní skupinu onemocnění.

Klinické projevy jsou podobně jako u ostatních dědičných metabolických poruch pestré a nespecifické. Nemocní přicházejí k lékaři s postižením ledvin (intersticiální nefritida, urolitiáza, renální selhání), kloubů (dnavá arthritis), neurologickým postižením (psychomotorická retardace, křeče, choreoatetóza, automutilace). Pro některé defekty je typické postižení imunitního systému či určitý typ anémie. Často se s prvními projevy setká vedle praktického lékaře též nefrolog, neurolog, urolog, revmatolog, imunolog či hematolog.

Podobně jako u jiných dědičných metabolických poruch může být průběh onemocnění akutní, intermitentní nebo chronický. Závažnost postižení je též různá - od benigního či asymptomatického průběhu až po akutní život ohrožující stavy.

Nástup příznaků má značnou časovou šíři. Těžké formy postižení se projevují již v novorozeneckém věku. Řada onemocnění má ale nástup příznaků později. Klinické projevy začínají často až v adolescenci či až v dospělém věku. Poruchy metabolismu purinů jsou typickým příkladem skutečnosti, že dědičné poruchy metabolismu nejsou jen záležitostí dětských lékařů, ale stávají se též oblastí zájmů lékařů dospělých.

Diagnostika: vzhledem k širokému spektru klinických projevů je diagnostika obtížná. Stanovení diagnózy je možné jen na základě speciálního biochemického vyšetření ve specializované laboratoři.

Prvním krokem k diagnóze poruch purinového metabolismu je stanovení abnormální hladiny kyseliny močové v krvi a moči. Ke screeningovému vyšetření deficitu adenylosukcinátlyázy se používá metoda tenkovrstevné chromatografie moče. Zcela jasnou indikací k vyšetření pyrimidinového metabolismu je megaloblastická anemie nereagující na léčbu nebo bazofilní tečkování erytrocytů.

Dále následuje kvantitativní stanovení purinových a pyrimidinových metabolitů v moči, krvi případně i v likvoru pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). Metody HPLC jsou velmi výhodné, neboť umožňují detekci asymptomatických jedinců, stanovení enzymové aktivity a monitorování terapie allopurinolem.

Pro konfirmaci genetického defektu se provádí stanovení aktivity enzymů v erytrocytech nebo lymfocytech. U deficitu HPRT a adenylosukcinátlyázy je možné potvrzení diagnózy molekulárně genetickým vyšetřením. Též detekce mutací v genu pro uromodulin může odhalit různé formy dny spojené s hypoexkrecí kyseliny močové v ledvinách.

Léčba: vzhledem k nejasné patogenezi nelze u řady onemocnění efektivně terapeuticky zasáhnout. Kausální léčba není známa zejména u těch defektů, kde se jedná o postižení CNS.

Klinické následky nadprodukce kyseliny močové lze úspěšně léčit podáváním allopurinolu. Podávání allopurinolu je třeba monitorovat, neboť při vyšších dávkách hrozí riziko xantinové nefropatie. Pacientům je také doporučována nízkopurinová dieta a udržování vyšší diurézy.

Prenatální diagnostika: se provádí v současné době jen u některých defektů. Jedná se o deficity: HPRT, adeninfosforibosyltransferázy, adenozindeaminázy, purinnukleozidfosforylázy a adenylosukcinátlyázy. Biologický materiál k vyšetření je uveden dále v textu u jednotlivých poruch.

Deficit adenozindeaminázy	Adenosine deaminase deficiency	OMIM: 102700
Deficit purinnukleozidfosforylázy	Purine nucleoside phosphorylase deficiency	OMIM: 164050
Deficit xantinoxidázy/dehydrogenázy	Xantine oxidase/dehydrogenase deficiency	OMIM: 278300
Deficit xantinoxidázy/sulfitoxidázy	Combined XOD/sulphite oxidase deficiency	OMIM: 252150
Deficit xantindehydrogenázy/aldehydoxidázy	Combined XDH/aldehyde oxidase deficiency	OMIM: ?
Syndrom Lesch-Nyhanův kompletní deficit hypoxantin fosforibosyltransferázy	Hypoxanthine phosphoribosyltransferase deficiency complete - Lesch-Nyhan syndrome	OMIM: 308000
Syndrom Kelley-Seegmillerův parciální deficit hypoxantin fosforibosyltransferázy	Hypoxanthine phosphoribosyltransferase deficiency partial - Kelley-Seegmiller syndrome	OMIM: 300322
Deficit adeninfosforibosyltransferázy	Adenine phosporibosyltransferase deficiency	OMIM: 102600
Deficit adenylosukcinátlyázy	Adenylosuccinate lyase deficiency	OMIM: 103050
Deficit myoadenylátdeaminázy	Myoadenylate deaminase deficiency AMPD1	OMIM: 102770
Superaktivita fosforibosylpyrofosfátsyntetázy	Phosphoribosylpyrophosphatesynthetase superactivity	OMIM: 311850
Deficit thiopurinmetyltransferázy	Thiopurine methyltransferase deficiency	OMIM: 187680
Deficit uridinmonofosfátsyntetázy (UMPS) Typ I: z deficitu OPRT i ODC Typ II: pouze z deficitu ODC	UMP synthase deficiency	OMIM: Typ I: 258900 Typ II: 258920
Deficit uridinmonofosfáthydrolázy 1	UMP hydrolase 1 deficiency	OMIM: 266120
Superaktivita uridinmonofosfáthydrolázy	UMP hydrolase superactivity	OMIM: ?
Deficit thymidinfosforylázy	Thymidine phosphorylase deficiency	OMIM: 191730
Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DHPD)	Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency	OMIM: 274270
Deficit dihydropyrimidinázy	Dihydropyrimidinase deficiency	OMIM: 222748
Deficit ureidopropionázy	Ureidopropionase deficiency	OMIM: 606673

Literatura

Physician’s Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases. 2^nd Edition. Eds. N. Blau, M. Duran, M. E. Blaskovics, K. M. Gibson. Springer Verlag, Berlin Heidelberg, 2003. ISBN 3-540-42542-x.

Další informace

Dědičné poruchy metabolismu

Ivan Šebesta, Olga Martincová